محصولات آدیپوسیت‌ها و آدیپونکتین‌ها یک حالت التهابی نیز ایجاد می‌کنند و ممکن است علت بالا بودن نشانگرهای التهابی نظیرIL-6 و پروتئین واکنشگرC در اغلب موارد دیابت نوع ۲ را توجیه نمایند. به نظر می‌رسد که مهار مسیرهای پیام‌رسانی فرایند التهابی نظیر مسیر فاکتور هسته‌ای NFKB) KB) در مدل‌های حیوانی، مقاومت به انسولین را کاهش می‌دهد و هیپرگلیسمی را برطرف می‌سازد (۲).
۵-۲ اختلال ترشح انسولین.
ترشح و میزان حساسیت انسولین با یکدیگر ارتباط دارند. در دیابت نوع ۲، ترشح انسولین در ابتدا در پاسخ به مقاومت به انسولین و به منظور حفظ تحمل طبیعی گلوکز، افزایش می‌یابد. در ابتدای امر، نقص ترشح انسولین خفیف بوده و به ‌طور انتخابی ترشح انسولین تحریک شده با گلوکز را درگیر می‌سازد. پاسخ به عوامل دیگر محرک ترشح انسولین غیر از گلوکز (نظیر آرژینین) حفظ می‌گردد. در نهایت. نقص ترشح انسولین به سمت مراحل آشکار ترشح ناکافی انسولین پیش می‌رود (۲).
علت یا علل کاهش ظرفیت ترشحی انسولین در دیابت نوع ۲ آشکار نیست. تصور بر این است که وجود یک نقص ژنتیکی ثانویه ـ سوار شده بر مقاومت به انسولین ـ منجر به نارسایی سلول بتا می‌شود. پلی‌پپتید آمیلوئید جزیره‌ای یا آمیلین همزمان با انسولین توسط سلول بتا ترشح می‌شود و رسوبات فیبریلی آمیلوئید یافت شده در جزایر پانکراسی مبتلایان به دیابت نوع ۲ طول کشیده را تشکیل می‌دهد. این که تشکیل چنین رسوبات آمیلوئید جزیره‌ای، واقعه‌ای اولیه است یا ثانویه، معلوم نیست. محیط متابولیک دیابت نیز ممکن است بر عملکرد جزیره‌ای تأثیر منفی بر جای بگذارد (۲).
به عنوان مثال، هیپرگلیسمی مزمن، به صورت متناقضی عملکرد جزیره‌ای را دچار اختلال می‌سازد (سمیت گلوکز) و منجر به وخیم‌تر شدن هیپرگلیسمی خواهد شد. بهبود کنترل قند خون در اغلب موارد با بهبود عملکرد جزیره‌ای همراه است (۲).
به علاوه، افزایش سطح اسیدهای چرب آزاد (لیپوتوکسیسیتی) و چربی رژیم غذایی نیز می‌تواند عملکرد جزیره‌ای را بدتر کند. در افراد مبتلا به دیابت نوع ۲ طول کشیده، توده سلولی بتا کاهش می‌یابد (۲).
۶-۲ افزایش تولید کبدی گلوکز و لیپید
در دیابت نوع ۲، مقاومت کبدی به انسولین نشانگر نارسایی هیپرانسولینمی در سرکوب گلوکونئوژنز است که موجب ایجاد هیپرگلیسمی ناشتا و کاهش ذخیره کبدی گلوکز در شرایط بعد از غذا خوردن خواهد شد. افزایش تولید کبدی گلوکز در شرایط بعد از غذا خوردن خواهد شد (۲).
افزایش تولید کبدی گلوکز در مراحل اولیه سیر دیابت رخ می‌دهد، هرچند احتمالاً پس از آغاز ناهنجاری­های ترشح انسولین و مقاومت به انسولین در عضله اسکلتی می‌باشد. به دلیل مقاومت بافت‌های چربی به انسولین و چاقی، جریان اسیدهای چرب آزاد FFA)) از سلول‌های چربی افزایش می‌یابد که منجر به افزایش سنتز لیپیدها {لیپوپروتئین دارای چگالی بسیار کم VLDL)) و تری‌گلیسرید{ در هپاتوسیت‌ها می‌شود. این شکل از ذخیره‌ی چربی یا استئاتوز کبدی ممکن است منجربه بیماری کبد چرب غیر الکلی یا تست‌های غیر طبیعی عملکرد کبدی شود. این عامل همچنین مسئول دیس‌لیپیدمی یافت شده در دیابت شیرین نوع ۲ می‌باشد ]بالا رفتن تری‌گلیسریدها، کاهش لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL)، افزایش لیپوپروتئین با چگالی پایین (LDL)[ (2).
۷-۲ سندرم‌های مقاومت به انسولین
مقاومت به انسولین طیف وسیعی از اختلالات را شامل می‌شود و هیپرگلیسمی یکی از ویژگی‌هایی است که به آسانی در آنها تشخیص داده می‌شود. اصطلاحات سندرم متابولیک، سندرم مقاومت به انسولین، یا سندرم X به منظور توصیف مجموعه‌ای از ناهنجاری‌های متابولیک شامل مقاومت به انسولین، هیپرتانسیون، دیس‌لیپیدمی (HDL پایین و تری‌گلیسرید بالا)، چاقی مرکزی یا احشایی، دیابت نوع ۲ یا IGT/IFG و بیماری قلبی-عروقی تشدید شده، به کار می‌روند (۲).
تعدادی از اشکال نسبتاً نادر مقاومت شدید به انسولین با تظاهرات دیابت نوع ۲ یاIGT همراهند. آکانتوزیس نیگریکانس و علائم هیپرآندرژنیسم (هیرسوتیسم، آکنه و اولیگومنوره در زنان) نیز از تظاهرات فیزیکی شایع به شمار می‌روند. دو سندرم مجزای مقاومت شدید به انسولین در بالغین توصیف شده‌اند:
۱) نوع A، که زنان جوان را گرفتار می‌سازد و با هیپرانسولینمی شدید، چاقی و تظارات هیپرآندرژنیسم مشخص می‌گردد؛ ۲) نوع B که زنان میانسال را مبتلا می‌کند و با هیپرانسولینمی شدید، تظاهرات هیپرآندروژنیسم و اختلالات خودایمنی مشخص می‌شود. افراد مبتلا به سندرم مقاومت به انسولین نوع A، دارای نقص ناشناخته‌ای در مسیر انتقال پیام انسولین می‌باشند؛ مبتلایان به سندرم مقاومت به انسولین نوع B دارای اتوآنتی‌بادی‌هایی برضد گیرنده انسولین هستند. این اتوآنتی‌بادی‌های ضد گیرنده ممکن است اتصال انسولین را مهار یا گیرنده انسولین را تحریک نمایند و موجب ایجاد هیپوگلیسمی متناوب شوند.
سندرم تخمدان پلی‌کیستیک(PCOS) اختلال شایعی است که زنان را در دوره پیش از یائسگی گرفتار می‌سازد و با عدم تخمک‌گذاری مزمن و هیپرآندرژنیسم مشخص می‌شود. مقاومت به انسولین در گروه قابل ملاحظه‌ای از زنان مبتلا به PCOS مشاهده می‌شود و این اختلال خطر ایجاد دیابت نوع ۲ را به میزان قابل توجهی افزایش داده و این موضوع مستقل از اثرات چاقی می‌باشد (۲).
۸-۲ پیشگیری
از آن‌جا که پیش از ایجاد DM نوع ۲، دوره‌ای ازIGT وجود دارد، بعضی از تغییرات نحوه زندگی و عوامل دارویی از ایجاد بیماری جلوگیری می‌کنند یا شروع آن را به تعویق می‌اندازند. طبق برنامه پیشگیری از دیابت DPP))، تغییرات اساسی در سبک زندگی (رژیم غذایی و ورزش به مدت ۳۰ دقیقه در روز ۵ بار در هفته) در افراد مبتلا به IGT، در مقایسه با دارونما تا ۵۸% از دیابت شیرین نوع ۲ جلوگیری کرده یا آن را به تأخیر می‌اندازد. این اثر صرف‌نظر از سن، جنس یا گروه قومی، مشاهده شده است (۲).
در مطالعه‌ای مشابه، متفورمین در مقایسه با گروه دارونما تا ۳۱% از دیابت پیشگیری کرده یا آن را به تعویق می‌اندازد. گروهی که سبک زندگی آنها مورد مداخله قرار گرفت، در طی ۳ سال مطالعه، ۷-۵% وزن خود را کم کردند. مطالعات انجام شده در جمعیت‌های فنلاندی و چینی، اثربخشی مشابهی در مورد رژیم غذایی و ورزش در پیشگیری یا به تأخیر انداختن دیابت نوع ۲ ذکر می‌کنند؛ آکاربوز، متفورمین، تیازولیدیندیون‌ها و اورلیستات از دیابت نوع ۲ پیشگیری کرده و یا آن را به تأخیر می‌اندازند، اما بدین منظور مورد تأیید قرار نگرفته‌اند (۲).
تجویز پرواستاتین در افراد غیر دیابتی برای دلایل دیگر (قلبی، پایین‌آوردن کلسترول یا غیره)، تعداد موارد ابتلای جدید دیابت را کاهش داد. افرادی که سابقه قوی خانوادگی دیابت نوع ۲ دارند و افراد مبتلا به IFG یا IGT، باید به منظور حفظ BMI(شاخص توده بدن) خود در محدوده‌ی طبیعی و ورزش و فعالیت بدنی منظم، مورد تشویق قرار گیرند. امروزه در مورد درمان دارویی افراد پره‌دیابتی، اختلاف نظر وجود دارد زیرا صرفه‌ی اقتصادی و پروفایل ایمنی آن شناخته نشده است (۲).

براساس نتایج اجتماع اخیر ADA، می‌توان از درمان با متفورمین (و نه دیگر داروها) در افراد مبتلا به هر دو IFG وIGT که در معرض خطر بالای پیشرفت به سمت دیابت قرار دارند استفاده نمود (سن کمتر از ۶۰ سال، BMI ≥ ۳۵kg/m2، سابقه‌ خانوادگی دیابت در بستگان درجه‌ی اول، تری‌گلیسرید بالا، HDL پائین، هیپرتانسیون یا۶%> AIC) ).
۹-۲ عوارض مزمن دیابت شیرین
عوارض مزمن دیابت بسیاری از اعضای بدن را گرفتار می‌سازند و مسئول بخش عمده­ای از موارد ابتلا و مرگ­ومیر همراه با بیماری به شمار میروند. عوارض مزمن دیابت را می‌توان به عوارض عروقی و غیر عروقی تقسیم نمود. عوارض عروقی دیابت به نوبه خود شامل عوارض میکروواسکولار (رتینوپاتی، نوروپاتی، ننفروپاتی) و ماکروواسکولار ]بیماری شریان کرونر (CAD)، بیماری عروق محیطی (PAD)، بیماری مغزی-عروقی[ تقسیم می‌شوند. عوارض غیر عروقی شامل مشکلاتی نظیر گاستروپارزی، عفوت‌ها و تغییرات پوستی می‌باشند. ممکن است دیابت طول کشیده با کاهش شنوایی همراه باشد. همراهی دیابت نوع ۲ در افراد مسن با اختلالات عملکرد ذهنی چندان روشن نیست (۲).
به تبع طولانی شدن هیپرگلیسمی، خطر بروز عوارض مزمن افزایش می‌یابد؛ این عوارض معمولاً در دومین دهه هیپرگلیسمی آشکار می شوند. از آنجا که دیابت نوع ۲ اغلب یک دوره‌ی طولانی مدت و بی‌علامت هیپرگلیسمی دارد، بسیاری از مبتلایان به دیابت نوع ۲ در هنگام تشخیص، دارای عوارض هستند. عوارض میکروواسکولار دیابت نوع ۱ و ۲ بر اثر هیپرگلیسمی مزمن ایجاد می‌شوند. کارآزمایی‌های بزرگ بالینی تصادفی شده که تعداد زیادی از مبتلایان به دیابت نوع ۱ و ۲ را مورد ارزیابی قرار داده‌اند، به طور دقیق نشان می‌دهند که کاهش هیپرگلیسمی مزمن از ایجاد رتینوپاتی، نوروپاتی و نفروپاتی جلوگیری نموده یا آنها را به تأخیر می‌اندازد. درک عوامل کمتر شناخته شده نیز در تغییر دادن ایجاد عوارض دخالت دارند. به عنوان مثال، در برخی افراد علیرغم دیابت طول کشیده، هیچگاه نفروپاتی یا رتینوپاتی ایجاد نمی‌گردد. بسیاری از این بیماران از کنترل قندی برخوردارند که از افراد دارای عوارض میکروواسکولار غیر قابل افتراق می‌باشند. به سبب وجود مشاهدات مذکور به نظر می‌رسد که استعداد ژنتیکی نیز در ایجاد برخی عوارض خاص مؤثر باشد (۲).
شواهد حاکی از نقش مسبب هیپرگلیسمی مزمن در ایجاد عوارض ماکروواسکولار از قطعیت کمتری برخوردارند. با این وجود، رویداد و مرگ و میر بیماری قلبی کرونر، در بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲ به میزان دو تا چهار برابر بیشتر است. این حوادث با سطح گلوکز پلاسما در حالت ناشتا و پس از غذا خوردن و نیز A1C در ارتباط هستند. عوامل دیگر (دیس‌لیپیدمی و هیپرتانسیون) نیز نقش مهمی در ایجاد عوارض ماکروواسکولار دارند.
۱۰-۲ مکانیسم‌های بروز عوارض
اگرچه هیپرگلیسمی مزمن یک عامل اتیولوژیک مهم در ایجاد عوارض دیابت به شمار می‌رود، مکانیسم‌هایی که این عامل به واسطه آنها موجب اختلال عملکرد سلولی و عضوی می‌شود، ناشناخته است. چهار نظریه که هیچیک منحصراً قطعی نیستند، به منظور توضیح این مسئله که چگونه هیپیرگلیسمی ممکن است منجر به ایجاد عوارض مزمن دیابت شود، ارائه شده‌اند.
یکی از نظریه‌ها آن است که افزایش گلوکز داخل سلولی موجب تشکیل محصولات انتهایی گلیکوزیلاسیون پیشرفته AGEs)) از طریق گلیکوزیلاسیون غیر آنزیمی پروتئین‌های درون و برون سلولی می‌شود. گلیکوزیلاسیون غیر آنزیمی در نتیجه واکنش گلوکز با گروه‌های آمین موجود در پروتئین‌ها ایجاد می‌گردد.
مشخص شده که AEGها با پروتئین‌ها (از جمله کلاژن، پروتئین‌های ماتریکس خارج سلولی) اتصال متقاطع دارند، آترواسکلروز را تسریع می‌کنند، اختلال عملکرد گلومرولی را تشدید می‌نمایند، از سنتر نیتریک اکساید می‌کاهند، اختلال عملکرد اندوتلیال را القا می‌کنند و ترکیب و ساختار ماتریکس خارج سلولی را تغییر می‌دهند. سطح سرمیAGEs با سطح گلیسمی در ارتباط است و این محصولات در صورت کاهش میزان فیلتراسیون گلومرولی، تجمع می‌یابند (۲).
در نظریه دوم در مورد چگونگی ایجاد عوارض دیابت در اثر هیپرگلیسمی مزمن گفته می‌شود که هیپرگلیسمی متابولیسم گلوکز را از طریق مسیر سوربیتول افزایش می‌دهد. گلوکز داخل سلولی به طور عمده به وسیله فسفوریلاسیون و سپس گلیکولیز متابولیزه می‌شود. اما هنگامی که گلوکز داخل سلولی افزایش می‌یابد مقداری از گلوکز توسط آنزیم آلدوز ردوکتاز به سوربیتول، تبدیل می‌شود. افزایش غلظت سوربیتول، پتانسیل احیا را تغییر می‌دهد، اسمولالیته سلولی را افزایش می‌دهد، گونه‌های واکنشگر اکسیژن تولید می‌کند و احتمالاً منجر به دیگر انواع اختلالات عملکرد سلولی می‌شود. با این حال بررسی این نظریه در انسان به وسیله مهارکننده‌های آلدوزردوکتاز اثرات سودمند قابل توجهی را بر نتایج بالینی رتینوپاتی، نوروپاتی یا نفروپاتی نشان نداده‌اند (۲).
در نظریه سوم، هیپرگلیسمی با افزایش تشکیل دی‌آسیل گلیسرول، موجب فعال شدن پروتئین کینازC (PKC) می­ شود. پروتئین کینازC نسخه‌برداری ژن‌های مربوط به فیبرونکتین، کلاژن نوع IV، پروتئین‌های انقباضی و پروتئین‌های ماتریکس خارج سلولی در سلول‌های اندوتلیال و نورون‌های را تغییر می‌دهد. مهار کننده‌های PKC در کارآزمایی‌های بالینی در دست بررسی است.
نظریه چهارم پیشنهاد می‌کند که هیپرگلیسمی، جریان مسیر هگزوزآمین را افزایش می‌دهد که موجب تولید فروکتوز-۶-فسفات می‌شود (سوبسترایی برای گلیکوزیلاسیون مرتبط با O و تولید پروتئوگلیکان). مسیر هگزوزآمین ممکن است توسط گلیکوزیلاسیون پروتئین‌هایی مثل نیتریک اکساید سنتاز اندوتلیالی یا با تغییر در بیان ژن فاکتور شد تغییر شکل دهنده β (TGF-β) یا مهارکننده فعال‌کننده پلاسمینوژن (PAI-1)، عملکرد را تغییر دهد.
به نظر می‌رسد فاکتورهای رشد نقش مهمی در عوارض مرتبط با دیابت داشته باشند و تولید آنها توسط اغلب این مسیرهای پیشنهادی افزایش می‌یابد. در رتینوپاتی پرولیفراتیو دیابتی، فاکتور رشد اندوتلیال عروقی A (VEGF-A) به طور موضعی افزایش می‌یابد. میزان این فاکتور پس از عامل انعقاد لیزری کاهش می‌یابد.
در نفروپاتی دیابتی، میزان TGF-β افزایش می‌یابد و موجب تحریک تولید کلاژن و فیبرونکتین توسط سلول‌های مزانژیال غشای پایه می­ شود. دیگر فاکتورهای رشد از قبیل فاکتور رشد مشتق از پلاکت، فاکتور رشد اپیدرومی، فاکتور رشد شبه انسولینی I، هورمون رشد، فاکتور رشد فیبروبلاستی پایه و حتی انسولین احتمالاً در ایجاد عوارض مرتبط به TGF-β نقش دارند. یک توجیه ممکن آن است که هیپرگلیسمی منجر به افزایش تولید گونه‌های واکنشگر اکسیژن یا سوپراکسید در میتوکندری می‌شود؛ این ترکیبات ممکن است تمامی ۴ مسیر ذکر شده را فعال سازند. اگر چه هیپرگلیسمی به عنوان محرک اولیه عوارض دیابت در نظر گرفته می‌شود، هنوز مشخص نیست که آیا فرایند پاتوفیزیولوژیک مشابهی در تمامی عوارض موجود می‌باشد یا این که فرایندهای خاصی در اعضای مشخص غلبه دارند (۲).
۱۱-۲ کنترل قندخون و عوارض
کارآزمایی کنترل دیابت و عوراض آن DCCT))، حاوی مدارک قطعی است که نشان می­دهد کاهش هیپرگلیسمی مزمن می‌تواند از بروز بسیاری از عوارض زودرس دیابت نوع ۱ جلوگیری به عمل آورد. این کارآزمایی بالینی بزرگ تصادفی شده که در چندین مرکز به انجام رسیده، بیش از ۱۴۰۰ فرد مبتلا به دیابت نوع ۱ را از نظر کنترل شدید یا متداول دیابت مورد ارزیابی قرار داد و به صورت آینده‌نگر بروز رتینوپاتی، نفروپاتی و نوروپاتی را در آنها بررسی نمود. افراد موجود در گروه تحت درمان شدید دیابت، ‌روزانه دوزهای متعددی از انسولین را در کنار حمایت کامل آموزشی، روانی و طبی دریافت می‌کردند. افراد موجود در گروه تحت درمان متداول دیابت، روزانه دو تزریق انسولین دریافت می‌نمودند و هر سه ماه یک بار تحت ارزیابی تغذیه‌ای، آموزشی و بالینی قرار می‌گرفتند. در گروه اول، هدف رسیدن به قند خون طبیعی و هدف در گروه دوم پیشگیری از بروز نشانه‌های دیابت بود. افراد موجود در گروه تحت کنترل شدید دیابت از هموگلوبین A1C بسیار کمتری (۳/۷%) در مقایسه با گروه تحت کنترل متداول دیابت (A1C به میزان ۱/۹%) کسب نمودند (۲).
نتایج به دست آمده از DCCT نشان داد که بهبود کنترل قند خون، میزان بروز رتینوپاتی غیر پرولیفراتیو و پرولیفراتیو (۴۷% کاهش)، میکروآلبومینوری (۳۹% کاهش)، نفروپاتی بالینی (۵۴% کاهش) و نوروپاتی (۶۰% کاهش) را پایین می‌آورد. همچنین بهبود کنترل قند خون، سیر پیشرفت عوارض زودرس دیابت را نیز کند می‌کند. در این بین، روند قابل ملاحظه‌ای در کاهش حوادث ماکروواسکولار به دست نیامد (اکثر افراد جوان بودند و خطر پائینی برای بیماری قلبی-عروقی داشتند). نتایج DCCT پیش‌بینی نمود که در افراد موجود در گروه تحت کنترل شدید دیابت، میزان بینایی تا حدود ۷/۷ سال، عدم ابتلا به ESRD به میزان ۸/۵ سال و عدم قطع اندام تحتانی به میزان ۶/۵ سال افزایش می­یابد. با در نظر گرفتن همه عوارض دیابت در افراد موجود در گروه تحت کنترل شدید دیابت در مقایسه با اشخاصی که درمان استاندارد دریافت کردند، تعداد سالهای فاقد عوارض قابل ملاحظه‌ی میکروواسکولار و نورولوژیک دیابت، ۳/۱۵سال بیشتر بود. این موضوع به معنی افزایش ۱/۵ سال در میزان امید به زندگی افراد تحت کنترل شدید دیابت می‌باشد فواید بهبود کنترل قند خون طی DCCT و حتی پس از اتمام مطالعه و قطع کنترل قند خون نیز پا برجا باقی ماند. به عنوان مثال، افرادی که به طور میانگین ۵/۶ سال در گروه کنترل شدید دیابت قرار داشتند، کاهشی ۵۷-۴۲% در وقایع قلبی-عروقی ]انفارکتوس میوکارد MI) )غیر کشنده، سکته‌ی مغزی، یا مرگ به دنبال وقایع قلبی ـ عروقی[ طی یک پیگیری متوسط ۱۷ ساله داشتند. این در حالی است که کنترل بعدی قند خون این افراد، مشابه گروه درمان متداول دیابت بود. (۲)
فواید بهبود کنترل قند خون در تمامی محدوده مقادیر A1C رخ می‌دهد و این احتمال را مطرح می‌سازد که بهبود کنترل قندخون در هر سطحی از A1C سودمند خواهد بود. هدف از درمان، دستیابی به سطح تا حد ممکن نزدیک به طبیعی A1C است بدون آن که بیمار را در معرض خطر هیپوگلیسمی قرار دهد.
مطالعه آینده نگر دیابت بریتانیا UKPDS)) تعداد بیش از ۵۰۰۰ فرد مبتلا به دیابت نوع ۲ را در مدت بیش از ۱۰ سال مورد مطالعه قرار داد. این بررسی از رژیم‌های درمانی مختلفی استفاده نمود و اثر کنترل شدید قند خون و درمان عامل خطرساز را در ایجاد عوارض دیابت تحت بررسی قرار داد. افرادی که دیابت نوع ۲ آنها به تازگی تشخیص داده شده بود و به طور تصادفی به دو گروه تقسیم شدند:
(۱) درمان شدید با بهره گرفتن از ترکیبات مختلف انسولین، یک سولفونیل اوره یا متفورمین؛ یا (۲) درمان متداول با بهره گرفتن از اصلاح رژیم غذایی و دارو درمانی با هدف پیش‌گیری از بروز عوارض. علاوه بر این، به صورت تصادفی به افراد رژیم‌های مختلف ضد پرفشاری خون داده شد. افراد تحت درمان شدید، به A1C در حد ۷% دست یافتند در حای که این میزان در گروه تحت درمان استاندارد، ۹/۷% بود. مطالعه فوق نشان داد که کاهش یک درصدی در میزان A1c، با کاهش ۳۵% در عوارض میکروواسکولار همراه است. همانند DCCT، ارتباط مداومی میان کنترل قند خون و ایجاد عوارض وجود دارد. اگرچه بهبود کنترل قند خون به طور قطع موجب کاهش مرگ و میر قلبی عروقی نمی‌شود (تأثیر منفی نیز ندارد)، اما با بهبود پروفایل خطر لیپوپروتئین‌ها (از قبیل کاهش تری‌گلیسریدها و افزایش HDL) همراه است (۲).
یکی از عمده­ترین یافته‌های UKPDS این بود که کنترل دقیق فشار خون، میزان عوارض میکرو و ماکروواسکولار را تا حد قابل ملاحظه‌ای کاهش می‌دهد. در واقع، اثرات سودمند کترل فشار خون بیش از اثرات کنترل قند خون بود. کاهش فشار خون به حد متوسط mmHg)82/144)، خطر مرگ مرتبط با دیابت، سکته مغزی، مراحل انتهایی عوارض میکروواسکولار، رتینوپاتی و نارسایی قلبی را با کاهش روبرو خواهد ساخت (کاهش خطر در حد ۵۶-۳۲%). کاهش مشابهی در خطر ایجاد رتینوپاتی و نفروپاتی در کارآزمایی‌های کوچک افراد ژاپنی لاغر مبتلا به دیابت نوع ۲ که به طور تصادفی تحت کنترل شدید یا استاندارد قند خون توسط انسولین قرار گرفتند، مشاهده شده است (مطالعه کوماموتو).(۲)
این نتایج نشان‌دهنده‌ کارآیی بهینه کردن وضعیت کنترل قند خون در افراد دارای قومیت­های مختلف ‌و احتمالاً اتیولوژی‌های مختلف دیابت است (در این مطالعه افراد از نظر فنوتیپی متفاوت با افراد بررسی شده در DCCT و UPKDS بودند. (۲)
یافته‌های DCCT و UPKDS و مطالعه کوماموتر از این نظریه حمایت می‌کنند که هیپرگلیسمی مزمن نقش مسبب مهمی در پاتوژنز عوارض میکرووواسکولار دیابت دارد. این مطالعات کلیدی، ارزش کنترل متابولیک را به اثبات می‌رسانند و بر اهمیت کنترل شدید قند خون در تمامی اشکال دیابت و تشخیص زودرس و کنترل شدید فشار خون در دیابت نوع ۲ تأکید دارند (۲).
۱۲-۲ مشخصات هلیکوباکترپیلوری
این باکتری که در ابتدا Campylobacter pyloridis نامیده شد، یک باسیل گرم منفی میکروآئروفیل است که بیش از همه در بخش­های عمقی ژل موکوسی پوشاننده مخاط معده یا بین موکوس و اپی­تلیوم معده یافت می شود. این باکتری می تواند به اپی تلیوم معده متصل شود، اما در شرایط طبیعی به سلولها تهاجم نمی کند. ساختمان آن به گونه ای است که می تواند در محیط نامساعد معده زندگی کند. شکل آن به صورت s بوده (با ابعاد تقریبی ۳×۵/۰میکرون) و حاوی تاژکهای غلاف دار متعدد است.
در آغاز، هلیکو باکترپیلوری در آنتروم مستقر می شود، اما با گذشت زمان، به قسمتهای پروگزیمال تر معده مهاجرت می کند. ارگانیسم می تواند به شکل کوکسی در آید، که حالتی غیر فعال بود و بقای آن را در شرایط سخت تسهیل می­ کند. ژنوم هلیکوباکترپیلوری (به طول ۶۵/۱ میلیون جفت باز) قریب به ۱۵۰۰ پروتئین راکد گذاری می­ کند. از جمله این پروتئین­های فراوان، می توان به عواملی اشاره کرد که در بیماری­زایی و کولونیزاسیون هلیکوباکتر پییلوری نقش اساسی و تعیین کننده ای دارند، نظیر پروتئین غشای بیرونی (پروتئین های Hop)، اوره آز و سیتوتوکسین واکوئل ساز(Vac A) . علاوه بر اینها، اکثر سویه های هلیکوباکتر پیلوری حاوی قطعه ژنومی هستند که “جزیره بیماریزایی Cag ” (cag – PAI) را کدگذاری می کند.
تعدادی از ژن­های سازنده cag-PAI، اجزایی از جزیره ترشحی نوع IV را کدگذاری می­ کنند که cagA را به داخل سلول­های میزان منتقل می کند. cagA پس از ورود به سلول، مجموعه ای از رویدادهای سلولی را که در رشد سلول و تولید سیتوکین اهمیت دارند، فعال می کند. اولین قدم در عفونت هلیکوباکترپیلوری، به تحرک باکتری و توانایی آن در تولید اوره آز وابسته است. اوره آز، با تولید آمونیاک از اوره، عاملی ضروری برای قلیایی کردن pH اطراف ارگانیسم محسوب می شود. سایر عوامل مربوط به باکتری عبارتند از کاتالاز، لیپاز، عوامل چسباننده (adhesins)، عامل فعال کننده پلاکت و pic B (که سیتوکین­ها را القا می کند). چندین سویه هلیکوباکترپیلوری شناسایی شده اند که تفاوت آنها در تولید مواد مختلف است Cag A)، Vac A و غیره).احتمالاً بیماریهای مختلف ناشی از عفونت هلیکوباکتر پیلوری را میتوان به سویه های مختلف آن و فرایندهای بیماریزای متفاوت نسبت داد (۱).
۱۳-۲ اپیدمیولوژی
میزان شیوع هلیکوباکتر پیلوری در نقاط مختلف جهان متفاوت بوده و تا حد زیادی به سطح کلی استانداردهای زندگی بستگی دارد. در کشورهای در حال توسعه، ۸۰% از جمعیت تا ۲۰سالگی آلوده می شوند، ولی شیوع آن در کشورهای صنعتی ۵۰-۲۰% است. در مقابل، در ایالات متحده، این ارگانیسم به ندرت در اطفال دیده می شود. شیوع کلی هلیکوباکتر پیلوری در ایالات متحده تقریباً ۳۰% است؛ میزان شیوع در میان متولدین پیش از ۳۰سال به باکتری آلوده هستند. میزان عفونت کاهش چشمگیری یافته است.
افزایش مداوم شیوع هلیکوباکتر با افزایش سن، عمدتاً به دلیل اثر گروه سنی است و بیانگر انتقال بالاتر در دوره ای است که گروه مورد مطالعه در شروع پژوهش در سن کودکی بوده اند طبق محاسباتی که با مدلهای ریاضی انجام گرفته، بهبود وضع بهداشت در نیمه دوم قرن نوزدهم باعث کاهش چشمگیر انتقال هلیکوباکترپیلوری شده است. به علاوه، با توجه به وضع فعلی مداخلات درمانی، پیش بینی می شود که ارگانیسم سرانجام در ایالات متحده ریشه کن شود. دو عامل که زمینه کولونیزاسیون بشتر را فراهم می کنند، طبقه اقتصادی-اجتماعی پایین و تحصیلات پایین هستند.

این عوامل، مسئول میزان بالاتر عفونت هلیکوباکتر در سیاهان و اسپانیایی تبارها (دو برابر نسبت به سفید پوستان با سن مشابه) هستند و نژاد اثری ندارد. سایر عوامل خطرساز عفونت هلیکوباکتر عبارتند از: (۱) تولد یا اقامت در کشور رو به توسعه، (۲) زندگی در خانه های پرجمعیت و شلوغ، (۳) شرایط زندگی غیر بهداشتی، (۴) آب و غذای غیر پاکیزه و (۵) تماس با محتویات معده فرد آلوده.
انتقال هلیکوباکتر پیلوری از فردی به فرد دیگر از راه دهان-دهان یا مدفوع-دهان صورت می گیرد. خطر عفونت هلیکوباکتر پیلوری در کشورهای رو به توسعه در حال کاهش است. میزان عفونت در ایالات متحده در مقایسه با ۳۰ سال گذشته به کمتر از نصف کاهش یافته است (۱).
۱۴-۲ پاتوفیزیولوژی
عفونت هلیکوباکترپیلوری تقریباً همواره با گا ستریت فعال مزمن همراه است، ولی تنها ۱۰ تا ۱۵ درصد از افراد آلوده دچار زخم پپتیک واضح می شوند. اساس این تفاوت ناشناخته است. مطالعات اولیه نشان می دادند که بیش از ۹۰% از PUD[1]ها همراه با هلیکوباکترپیلوری بودند. اما امروزه هلیکوباکترپیلوری تنها در ۳۰ تا ۶۰درصد از افراد مبتلا به زخم معده و ۵۰ تا ۷۰ درصد از افراد مبتلا به PUD‌ یافت می شود. پاتوفیزیولوژی زخمهای غیر مرتبط با هلیکوباکتر پیلوری یاNSAID ها ]یا سندروم نادر زولینگرالیسون (ZES)[ با کاهش بروز هلیکوباکترپیلوری به ویژه در کشورهای غربی–بیش از پیش در حال آشکار شدن است. نتیجه نهایی عفونت هلیکوباکترپیلوری (گاستریت، PUD، لنفوم MALT، سرطان معده) به تقابل پیچیده عوامل باکتریایی و میزبان بستگی دارد (۱).
۱۵-۲ عوامل باکتریایی
هلیکوباکترپیلوری می تواند بقای خود را در معده تسهیل کند، موجب آزار مخاطی شود و مکانیسمهای دفاعی میزبان را مختل سازد. سویه های مختلف هلیکوباکتر پیلوری عوامل مهاجم متفاوتی تولید می­ کنند. یک منطقه خاص از ژنوم باکتری، که جزیره بیماریزایی گفته می­ شود، عوامل مهاجم Cag A و pic B را کد می کند. Vac A نیز در بیماریزایی دخیل است، اما توسط این قسمت از ژنوم کد نمی شود. این عوامل مهاجم، همراه با سایر اجزاء باکتری، می توانند باعث آسیب مخاطی شوند. اوره آز که به باکتری امکان حیات در محیط اسیدی معده را می دهد، با تولید آمونیاک، به سلولهای اپی تلیال آسیب می زند. باکتری می تواند عوامل سطحی تولید کند که برای نوروفیلها و منوسیتها کمو تاکتیک بوده و به نوبه خود در آسیب سلولهای اپی تلیال دخیل هستند.
هلیکوباکترپیلوری، پروتئازها و فسفولیپازها را می سازد که مجموعه گلیکوپروتئین-چربی ژل موکوس را تجزیه می کنند و به این ترتیب، کارآیی این خط نخست دفاعی مخاط را کاهش می دهند. هلیکوباکترپیلوری با تولید مولکولهای چسباننده، اتصال خود را به سلول­های اپی تلیال معده تسهیل می کند. اگر چه غالباً لیپوبلی ساکارید LPS) )باکتری­ های گرم منفی نقش مهمی در عفونت ایفا می­ کند، LPS‌ در هلیکوباکترپیلوری در مقایسه با سایر ارگانیسم­ها از فعالیت ایمونولوژیک اندکی برخوردار است. این ماده می ­تواند باعث التهاب مزمن و خفیف شود (۱).
۱۶-۲ عوامل میزبان
پاسخ التهابی به هلیکوباکترپیلوری شامل فراخوانی نوتروفیل، لنفوسیت (T و B) ماکروفاژ و پلاسماسل می­باشد. عامل بیماری­زا با اتصال به ملکول­های MHC کلاس II که در سطح سلول­های اپی تلیال معده قرار دارند موجب آسیب موضعی و مرگ سلولی (آپوپتوز) می­ شود. به علاوه، سویه های باکتری که cag-PAIرا رمزدهی می کنند می توانندCagA را به سلولهای میزبان معرفی کنند و منجر به آسیب بیشتر سلولی وفعال شدن مسیرهای سلولی دخیل در تولید سیتوکین شوند. افزایش غلظت سیتوکینهای متعدد در اپی تلیوم معده افراد آلوده به هلیکوباکترپیلوری یافت شده است، این سیتوکین­ها عبارتند از: اینترلوکین(IL)β/αIL-2 ¸IL، IL-6¸ IL-8، فاکتور نکروز تومور α (TNFα) و اینترفرون… همچنین، عفونت هلیکوباکترپیلوری منجر به پاسخ مخاطی و هومورال عمومی می شود که منجر به ریشه کنی باکتری نمی شود اما آسیب سلول اپی تلیال را پیچیده تر می سازد.
مکانیسم های دیگری که در آسیب رسانی هلیکوباکترپیلوری به سلولهای اپی تلیال نقش دارند عبارتند از: افزایش تولید مشتقات فعال اکسیژن یا نیتروژن (توسط نوتروفیل ها)، و افزایش بازگردش و آپوپتوزسلول اپیتلیال به دلیل تعامل سلولهای helperT) 1، یا سلولهای TH1) و اینترفرون γ.
علت ایجاد زخم دوازدهه به وسیله هلیکوباکترپیلوری ناشناخته است. یک علت احتمالی این است که متاپلازی معده در دوازدهه بیماران مبتلا بهPUD به هلیکوباکترپیلوری اجازه می دهد به آن متصل شود و موجب آسیب موضعی ثانویه به پاسخ میزبان گردد. فرضیه دیگر این است که عفونت هلیکوباکترپیلوری آنتروم می تواند باعث افزایش تولید اسید، افزایش اسید دوازدهه و آسیب مخاطی شود (۱).
در افراد آلوده به هلیکوباکترپیلوری، تولید گاسترین پایه و تحریک شده ]غذا، پپتید آزاد کننده گاسترین GRP))] افزایش می یابد و سلول­های D تولید کننده سوماتوستاتین ممکن است کاهش یابند. عفونت هلیکوباکترپیلوری ممکن است ترشح اسید را با اثر مستقیم و غیر مستقیم H.pylori و سیتوکین­هایی التهابی IL-1¸ TNF¸ IL-8)) بر سلول­های G، D و جداری افزایش دهد. همچنین عفونت هلیکوباکترپیلوری باعث کاهش تولید بیکربنات در مخاط دوازدهه می شود. شواهدی به نفع یا علیه هر یک از این نظریه ها در دست است و به این ترتیب، هنوز مشخص نیست عفونت هلیکوباکترپیلوری معده با چه مکانیسمی موجب زخم دواردهه می شود.
به طور خلاصه، اثر نهایی هلیکوباکترپیلوری بر مجرای گوارشی متغیر بوده و بستگی به عوامل میکروبی و میزبان دارد. نوع و توزیع گاستریت با پاتولوژی نهایی معده و دوازدهه همخوانی دارد. به طور اختصاصی، وجود گاستریت عمدتاً در آنتروم با تشکیل زخم دوازدهه ارتباط دارد؛ گاستریتی که عمدتاً در تنه است زمینه ساز بروز زخم معده، آتروفی معده و سرانجام کارسینوم معده است (۱).
۱۷-۲ درمان هلیکوباکترپیلوری
تلاش­ های زیادی صورت گرفته تا مشخص گردد کدام یک از افراد دچار عفونت هلیکوباکترپیلوری نیاز به درمان دارند. حاصل بحث کنفرانسهای مختلف این بوده که هلیکوباکترپیلوری باید در بیمارانی که PUD ثابت شده دارند، ریشه کن شود. توصیه فوق ربطی به زمان بروز نشانه ها (بار نخست یا دفعات بعدی)، شدت نشانه ها، عوامل مؤثر همزمان نظیر مصرف NSAID یا التیام زخم ندارد. برخی از پزشکان توصیه می کنند که افرادی با سابقه PUD ثابت شده که نتایج آزمونهای سرولوژی یا تنفسی آنها برای هلیکوباکترپیلوری مثبت می باشد، تحت درمان قرار گیرند.بیش از نیمی از بیماران مبتلا به لنفوم MALT معدی در پاسخ به درمان مؤثر هلیکوباکترپیلوری دچار پسرفت کامل تومور می شوند. درمان بیماران مبتلا به NUD برای پیشگیری از سرطان معده یا بیماران مبتلا به GERD که نیاز به سرکوب درازمدت اسید دارند، مورد اتفاق نظر نیست.
داروهای متعددی برای درمان هلیکوباکترپیلوری مورد ارزیابی قرار گرفته اند. هیچ دارویی به تنهایی در درمان این ارگانیسم مؤثر نبوده است. درمان ترکیبی به مدت ۱۴ روز بیشترین تأثیر را دارد. درمان کوتاه مدت (۱۰-۷ روز) هر چند از استقبال بیشتری برخوردار شده، تأثیر آن به اندازه درمان ۱۴ روزه به اثبات نرسیده است. رایج ترین داروها عبارتند از آموکسی سیلین، مترونیدازول، تتراسیکلین، کلاریترومایسین و ترکیبات بیسموت.
هدف پزشک از درمان PUD ، رفع نشانه ها (درد یا سوءهاضمه)، تسریع التیام زخم و در نهایت پیشگیری از عود و عوارض زخم می باشد. مهمترین فایده اطلاع از نقش هلیکوباکترپیلوری در بیماری پپتیک، امکان پیشگیری از عود و عوارض زخم می باشد. مهمترین فایده اطلاع از نقش هلیکوباکترپیلوری در بیماری پپتیک، امکان پیشگیری از عود آن بوده است. درمان مؤثر H.pylori در بیماران مبتلا بهPUD موجب کاهش شدید موارد عود زخم به کمتر از ۱۰تا ۲۰درصد در مقایسه با ۵۹% در زخم معده و ۶۷% در PUD در مواردی که این ارگانیسم ریشه کن نشده است، می شود. ریشه کن کردن میکروب ممکن است موارد خونریزی عود کننده را کاهش دهد، نقش آن در پیشگیری از سوراخ شدگی زخم نامشخص است (۱).
انتخاب یک رژیم درمانی خاص به عوامل متعددی ازجمله کارآیی، تحمل بیمار، وجود مقاومت به آنتی­بیوتیک­ها و بهای داروها بستگی دارد. هدف از درمان ریشه کنی اولیه، نابود عفونت در ۸۵ تا ۹۰ درصد از موارد است. از آنجا که موفقیت درمان با دو دارو کمتر از ۸۵-۸۰% بوده است، چنین درمانی توصیه نمی شود (PPI به علاوه آموکسی­سیلین، PPI به علاوه کلاریترومایسین، رانیتیدین بیسموت سیترات(Tritec) به علاوه کلاریترومایسین). نخستین درمان سه دارویی موفق علیه هلیکوباکترپیلوری، ترکیب بیسموت، مترونیدازول و تتراسیکیلین بود. ترکیب دو آنتی بیوتیک با یک PPI‌، مسدد H یا بیسموت، اثرات مشابهی داشته است. استفاده از داروهای مهار کننده اسید، به درمان سریعتر نشانه ها کمک کرده و ممکن است نابودی باکتری­ ها را تسریع کند (۱).
درمان سه دارویی هر چند می تواند مؤثر باشد، با چند اشکال از جمله عدم همکاری بیمار و عوارض جانبی داروها مواجه است. همکاری بیمار را می توان با ساده کردن رژیم دارویی به گونه ای که بیمار بتواند داروها را در دو نوبت مصرف کند، افزایش داد. رژیمهای درمانی ساده تر (درمان دو دارویی) و کوتاهتر (۱۰-۷ روز ) به اندازه درمان سه دارویی برای ۱۴ روز مؤثر نیستند. دو رژیم درمانی ضد هلیکوباکترپیلوری در فرمولاسیون­های از پیش آماده در دسترس هستند: Pervpac (لانسوپرازول، کلاریترومایسین و آموکسی سیلین) و Helidac (بیسموت ساب سالیسیلات، تتراسیکیلین و مترونیدازول) Pervpac‌باید دوبار در روز و به مدت ۱۴ روز مصرف شود؛ Helidac‌ باید چهار بار در روز همرا ه با یک داروی ضد ترشح اسید (PPI یا مسدد H)، برای لااقل ۱۴ روز مصرف شود (۱).
عوارض جانبی در ۳۰-۲۰% از بیماران تحت درمان سه دارویی گزارش شده است. بیسموت می تواند باعث مدفوع سیاه، یبوست یا تیرگی زبان شود. مهمترین عارضه آموکسی سیلین، کولیت غشای کاذب است، اما تنها در کمتر از ۱ تا ۲درصد بیماران مشاهده می شود.همچنین آموکسی سیلین می تواند موجب اسهال ناشی از آنتی بیوتیک، تهوع، استفراغ، بثورات جلدی و واکنشهای آلرژیک شود. تتراسیکیلین می تواند باعث یکی از نگرانی های اصلی در رابطه با درمان بیمارانی که نیازی به درمان ندارند، احتمال ایجاد سویه های مقاوم به آنتی بیوتیک است میزان بروز و نوع سویه ای مقاومی به آنتی بیوتیک در نقاط مختلف جهان متفاوت است (۱).
سویه های مقاوم به مترونیدازول، کلاریترومایسین، آموکسی سیلین و تترا سیکلین توصیف شده اند؛ مقاومت به دو داروی اخیر ناشایع است. سویه های مقاوم به آنتی بیوتیک، شایعترین علت شکست درمان در بیماران دارای همکاری کامل است. متأسفانه، مقاومت در آزمایشگاه نمی تواند مقاومت در بدن را پیشگویی کند کشت و تعیین حساسیت هلیکوباکترپیلوری به طور معمول انجام نمی شود. هر چند مقاومت به مترونیدازول در ۳۰% از سویه های آمریکای شمالی و ۸۰% در کشورهای در حال توسعه نشان داده شده، درمان سه دارویی برای نابودی این ارگانیسم در بیش از ۵۰% از بیماران مبتلا به یک سویه مقاوم مؤثر بوده است. مقاومت به کلاریترمایسین در نزدیک به ۱۳% مردم ایالات متحده دیده شده است ؛ میزان مقاومت به آموکسی سیلین کمتر از ۱% و مقاومت به هر دو داروی مترونیدازول و کلاریترومایسین حدود ۵% است (۱).
شکست درمان H.pylori در درمان سه دارویی در بیماری که همکاری کامل دارد، معمولاً ناشی از عفونت با کلاریترومایسین جایگزین مترونیدازول می شود (یا بالعکس). ترکیب پانتوپرازول، آموکسی سیلین، و ریفابوتین برای ۱۰ روز نیز با موفقیت (میزان علاج ۸۶%) برای درمان بیماران مبتلا به سویه های مقاوم به کاررفته است. رژیم های دیگری که به عنوان درمان خط دوم به کار می روند عبارتند از درمان سه دارویی بر پایه لووفلوکسین (لووفلوکسین آموکسی سیلین، PPI) به مدت ۱۰ روز و درمان سه دارویی بر پایه فورازولیدون (فورازولیدون، آموکسی سیلین، PPI) به مدت ۱۴ روز، متأسفانه برای بیمارانی که به دو دوره درمان آنتی بیوتیکی پاسخ نداده اند، هیچ رژیمی که مورد قبول همگانی باشد توصیه نشده است.اگر باز هم نتوان در بیماری که همکاری کامل دارد، عفونت را ریشه کن نمود، گام بعدی تهیه کشت و تعیین حساسیت ارگانیسم خواهد بود. عوامل دیگری که می توانند احتمال ریشه کن شدن این عفونت را کاهش دهند عبارتند از کشور زادگاه بیمار (در آسیای شمال شرقی شایعتر از سایر قسمت های آسیا یا اروپا) و سیگار کشیدن (۱).

برای دانلود متن کامل پایان نامه به سایت fotka.ir مراجعه نمایید.