صرع بزرگ یاتشنج تونیک- کلونیک شایعترین نوع صرع،صرع اصلی(Grand mal)است.این صرع هنگامی رخ می دهدکه مناطق حرکتی مغزدچارعارضه شده است واسپاسم های شدیدوبی هوشی رادربردارد. دراغلب موارد،قبل ازآغاز حمله وغش به بیماریک حالت درونی Auraدست می دهد.و دو فاز مهم تونیک و کلونیک دارد. (سلطان زاده ا.، ۱۳۸۳)
مرحله تونیک : در این مرحله اگر بیمار ایستاده باشد بطور ناگهانی می افتد و هوشیاری خود را از دست میدهد، ماهیچههای اندامهایش منقبض شده، چشمهای او به بالا و عقب منحرف میشوند و همچنین دچار آپنه وسیانوز میگردد. گاهی بستهشدن ناقص طنابهای صوتی موجب پیدایش فریاد صرعی (Epileptic cry) میشود. در مرحله تونیک تخلیه شدید سمپاتیک به تاکیکاردی، افزایش فشار خون و گشادی مردمکها میانجامد. این مرحله ۲۰ تا ۶۰ ثانیه طول می کشد. EEG بیماران در ۸۰ تا ۸۵ درصد موارد دشارژهای صرعی را نشان میدهد.
مرحله کلونیک : در این مرحله اندامها دچار لرزش و تکانهای شدید میگردند. تنفس بیمار تند شده، درون دهانش کف جمع میشود و خرخر میکند. در این مرحله که حدود ۴۰ ثانیه طول میکشد ممکن است زخم شدن زبان و خروج ناخواسته ادرار نیز بروز نماید. پس از پایان حمله بیمار بیحرکت و شل باقی میماند و ممکن است بمدت دو دقیقه به کما برود که در این حالت به تحریکات دردناک واکنش نشان نمیدهد و مردمکهای او گشاد شده، به نور پاسخی نشان نمیدهد.
صرع تونیک (Tonic seizure):
در اینگونه صرع که بین کودکان شایعتر است، فقط اندامها حالت تونیک پیدا میکنند و بیمار هوشیاری خود را از دست میدهد ولی در کمتر از یک دقیقه به وضع عادی بر میگردد.
صرع کلونیک ( Clonic sezure):
اینگونه صرع نیز در کودکان و شیرخواران شایع بوده، معمولاً از ویژگیهای تشنج تب است. دوره صرع کلونیک ممکن است طولانی باشد.
صرعهای میوکلونیک (Myoclonic seizure):
پرشهای میوکلونیک حرکاتی سریع و کوتاه هستند که بیشتر در ماهیچههای خم کننده اندامها دیده میشوند. برشهای میوکلونیک ممکن است بصورت تنها (Isolated myoclonic jerks) یا پیش از حمله صرع گرندمال و یا به همراه صرع پتی مال بروز کنند که همهی این موارد خوش خیم و به درمان با کلونازپام پاسخ دهنده میباشند
صرع آتونیک (Atounic seizures = Drop Attacks):
صرع آتونیک یکی از انواع صرعهای فراگیر اولیه میباشد که ممکن است با سنکوپ و غش (Fainting) اشتباه ود و معمولاً بین ۶ ماهگی تا ۷ سالگی بروز میکند، گرچه گاهی در نوجوانان نیز مشاهده میگردد. در این بیماری کودک مبتلا ناگهان میافتد و از جلو به زمین میخورد (خطر زخمی شدن سر و صورت) ولی بلافاصله بلند میشود و نشانه های دیگری مانند بیاختیاری ادرار و گاز گرفتن زبان ندارد.
۱-۵-۳ صرعهای ویژه و طبقهبندی نشده
صرع رفلکسی (Reflex Epilepsy)
اگر حملات صرعی همیشه پس از یک محرک ویژه بروز نماید، اصطلاح اپیلپسی رفلکسی (RE) بکار میرود. روشن کردن تلویزیون، وارد آمدن ضربه دردناک به اندامها و یا صدای شدید ناگهانی برخی از این گونه محرکها هستند. گاهی خواندن برخی لغات یا اعداد و یا جویدن (حرکات آرواره ) سبب پیدایش حمله صرعی میگردد. از نظر بالینی حملات بصورت پرشهای میوکلونیک، Absence و یا تشنجات تونیک ـ کلونیک میباشد.( سلطان زاده ا.، ۱۳۸۳)
تشنج تبی (Febrile convulsion):
تشنج تبی یکی از مسائل مهم و نسبتاً شایع نورولوژی کودکان میباشد. در این بیماری هنگامی که درجه حرارت بدن بالا میرود ( معمولاً ۳۸ درجه یا بیشتر و اغلب بدلیل عفونتهای ویروسی)، کودک دچار تشنج می گردد که اشکال گوناکونی دارد. در تشنج تبی ساده که شایعترین نوع آن است، حملات به صورت تونیک ـ کلونیک و از هوش رفتن هستند که حدود ۱ تا ۱۰ دقیقه طول میکشد دوره آغاز بیماری بطور کلی از ۳ ماهگی تا ۵ سالگی میباشد ولی بین ۶ ماهگی و ۳ سالگی بیشتر دیده میشود. در کودکانی که معاینه عصبی آنها نکته غیرطبیعی دارد، حمله زیاد طول میکشد و نوار مغزی در بین حملات غیرطبیعی است، احتمال بروز حملات صرعی در آینده بیشتر خواهد بود(سلطان زاده ا.، ۱۳۸۳)
تشنجهای هیستریک یا صرع کاذب (Hysterical Seizures or Pseudoseizures)
صرع هیستریک یا صرع کاذب از حالاتی است که با صرع واقعی گرندمال خیلی اشتباه میگردد و ممکن است تا مدتها بیمار تحت درمان با دروهای ضد صرع قرار گیرد. تفاوت آن با صرع حقیقی تونیک ـ کلونیک این است که بیمار هنگام حمله داد و فریاد میکند، بدن خود را بصورت کمانی درآورده، دست و پایش را پرتاب میکند و زمانی که سعی میشود از حرکات بدن او جلوگیری گردد واکنش شدید نشان میدهد ولی بیاختیاری ادرار، آسیب بدنی مانند زخم شدن زبان و منگی پس از حمله (Postiical confusion) ندارد(سلطان زاده ا.، ۱۳۸۳)
صرعهای پیوسته یا پی در پی (Status Epilepticus):
اگر بیماری که دچار حملات صرع شدهاست، در بین حملات هوشیاری خود را بدست نیاورد و یا حمله او بیش از ۳۰ دقیقه طول بکشد، اصطلاح صرع پیوسته یا پیدرپی (Status epilepticus) بکار میرود.
۱-۶ پاتوفیزیولوژی صرع
فعالیت الکتریکی سلول که اساس طبیعی یا غیرطبیعی بودن نورون است، وابسته به انتقال یونهای سدیم، پتاسیم، کلر و کلسیم است. انتقال یونها نیز متأثر از غلظت داخل و خارج سلولی این یونها در اطراف غشاء سلولی است. جریان یونها در اطراف غشاء سلولی بوسیله پمپهای وابسته به انرژی، کانالهای وابسته به ولتاژ و کانالهای وابسته به نوروترانسمیتر کنترل میشود. در مغز PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است)داران، سیناپسها نقش محوری در فعالیت بین نورنها دارند. کاهش ۲۰% مکانیسم مهاری سیناپس منتهی به فعالیت تشنجی مغز میگردد و افزایش فعالیت تحریکی سیناپس میتواند محور شروع تشنج باشد. یا گابا مهمترین نوروترانسمیتر مهاری مغز است. رسپتور GABA جریان کلر را در اطراف غشاء کنترل کرده و سبب هایپرپولاریزاسیون غشاء و مهار سلول میشود. رسپتور GABAA نیز سبب هایپرپولارسیزاسیون سلول از طریق کانالهای پتاسیمی میشود. در کورتکس تعداد زیادی نورونهای تولید کننده گابا وجود دارند، نقش مهمی در کنترل فعالیت صرعی نورونها دارند. گلوتامات مهمترین نوروترانسمیتر تحریکی در CNS که رسپتور (NMDA) ـ N-Methyl-D-Aspartatic Acid را فعال میکند. این رسپتور بر جریان کلسیم اثر دارد. آنتاگونیست رسپتور NMDA فعالیت ضد صرعی دارد. تعدادی از داروهای ضد تشنج بر روی کانالهای سدیمی وابسته به ولتاژ اثر میگذارد و اختلال در این کانالها علت بعضی از صرعهای ارثی است. کانالهای کلسیمی از طریق تنظیم آزادسازی نوروترانسمیترها میتوانند در ایجاد یا کنترل تشنج نقش داشته باشند. از طرفی مناطق مختلف مغز حساسیتهای متفاوتی برای تولید و انتقال تشنج دارند. بعنوان مثال، نورونهای پیرامیدال در هیپوکامپ تمایل زیادی برای ایجاد امواج خودبخودی دارند.( حافطیه، ک.، ۱۳۷۴)
۱-۷ نقش واسطه های عصبی در صرع
استیل کولین
استیل کولین اولین ترکیبی بود که از طریق فارماکولوژی به عنوان واسطه عصبی مراکز اعصاب شناخته شد و یک واسطه عصبی قوی تحریکی در مغز PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است)داران میباشد. تعدادی از مسیرهای عصبی را حاوی استیل کولین دانستهاند که عبارتند از : نوورنهای موجود نئواستریاتوم۱، هستهی سپتال میانی۲ و تشکیلات شبکهای ۳٫ به نظر میرسد که اکثر ورودیهای کولینرژیک به هیپوکامپ، آمیگدال و قشر مغز از نورونهایی سرچشمه میگیرد که اجسام سلولی آنها در Magnocellular nuclei و ventralforbrain قرار دارند.( Al-Tajir G. et al, 1990)
شواهد فارماکولوژیک نشان میدهد که افزایش میزان استیل کولین در مجاورت گیرنده های موسکارینی مغز میتواند موجب ایجاد تشنج گردد. افزایش محتوای استیل کولین در طول تشنج در مایع مغزی ـ نخاعی بیماران مبتلا به صرع گزارش شده است. تجویز استیل کولین به طور مستقیم بر روی قشر مغز PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است)داران میتواند منجر به تخلیه های صرع گونه گردد. این اثر با آنتاگونیستهای موسکارینی از قبیل آتروپین ممانعت می شود.( Mercier J., 1973, Al-Tajir G. et al, 1990, McNamara J.O et al, 1980)
آگونیستهای مستقیم کولینرژیک همانند پیلوکارپین و آگونیستهای غیرمستقیم کولینرژیک، مهارکنندگان کولین استراز از جمله ارگانوفسفات ها نظیر سومان و مالوکسان تشنج زاهای قوی می باشند. (McNamara (J.O et al, 1980, Mercier J., 1973دوزهای سمی مهارکنندگان کولین استراز از قبیل ادروفونیوم و نئوستیگمین منجر به تجمع استیل کولین و ایجاد تخلیه های صرع گونه در انسان و حیوان میشود. آنتاگوسیتهای موسکارینی همانند آتروپین حتی قادرند در حضور میزان افزایش یافته استیل کولین در مغز، از تشنجات ناشی از مهار کنندگان کولین استراز جلوگیری کنند و این اثر احتمالاً از طریق اشغال گیرنده های موسکارینی اعمال میشود. (Al-Tajir G. et al, 1990, McNamara J.O et al, 1980)
آگونیستهای مستقیم و غیرمستقیم کولینرژیک از طریق تحریک گیرنده های موسکارینی مغز که توسط پروتئینهای G به سیگنال اینوزیتول فسفات جفت شدهاند، باعث افزایش تحریکات نورونی میگردند. در موشهای صحرائی قبل و در حین تشنجات ناشی از مواد کولینرژیک، اینوزیتول مغز کاهش یافته و اینوزیتول منوفسفاتهای مغز (متابولیتهای حاصل از turn سیستم را منعکس میکنند) افزایش مییابند. تشنجات مداوم ایجاد شده باعث جراحت نورونی بخصوص در هیپوکامپ و قشر مغز و همچنین موجب افزایش در غلظت کلسیم مغز میشوند. بنابراین افزایش در فعالیت سیگنال فسفو اینوزیتاید و غلظت کلسیم آزاد داخل سلولی ممکن است نقش مهمی در این پدیده ها ایفا نماید. افزایش سن و جنس ماده نیز اثرات تحریک کولینرژیک مغزی و تشنجات را وسعت میبخشد. (Mercier J., 1973)
نوراپینفرین :
نوراپینفرین یک واسطهی عصبی شناخته شده با اثرات عمدتاً مهاری در مغز PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است)داران است. اجسام سلولی نورونهای نورآدرنرژیک در لوکوس سرولئوس۱ یا در منطقه جانبی تشکیلات شبکهای، نواحی تگمنتوم خارجی شکمی۲ از ساقهی مغز جای دارند. این نورونها با یک الگوی منتشر به مغز قدامی وارد میشوند. (Al-Tajir G. et al, 1990)
مصرف نوراپینفرین در in vitro بر نورونها باعث وقفه ملایم فعالیت خود به خود نورون و هیپرپولاریزاسیون آنها می شود شواهد مختلف نشان میدهند نوراپینفرین در موشهای صحرائی بالغ اثرات مهاری قوی بر علیه گسترش حملات تشنجی اعمال میکند بطوری که تخلیه نوراپینفرین در مغز قدامی باعث تسهیل گسترش حمله میگردد. (Savolainen K.M., Hirvonen M.R., 1992)
در مدلهای حیوانی با بهره گرفتن از ماده ۶- هیدروکسی دوپامین یا سایر تخلیه کننده های نوراپینفرین در لوکوس سرولئوس حیوان، میتوان ایجاد حملات تشنجی کرد. از طرفی کاربامازپین شلیک عصبی نورونهای نورآدرنژیک را در لوکوس سرولئوس موش صحرائی افزایش داده و دارای اثر ضد صرعی میباشد. داروهای تخلیه کننده نوراپینفرین در مغز و نیز کلونیدین (آگونیست گیرنده – آدرنژیک ) اثرات ضد تشنجی آن را از بین میبرند. آنتاگونیستهای – آدرنژیک از قبیل فنتولامین نیز باعث کاهش آستانهی تشنج ناشی از الکتروشوک می شوند(moshe S.L.et al, 1998)
گابا (GABA):
گابا یکی از اسیدهای آمینه خنثی با اثرات مهاری در مغز PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است)داران میباشد. اختلال در مکانیسمهای مهاری، مدتی طولانی است که به عنوان توجیهی برای آغاز حملات صرعی شناخته شده است. نورونهای گابائرژیک بخش زایدی از ارتباط بین نورونی را در هیپوکامپ و قشر مغز تشکیل می دهد.( Kilian M., Freg H.H., 1973)
مطالعات متعدد نشان دادهاند داروهایی که غلظت گابا را کاهش داده و یا گیرنده های گابا را مسدود مینمایند، باعث تشنج در گونه های مختلف حیوانات آزمایشگاهی می شوند، در حالی که داروهائی که میزان گابا را افزایش داده و یا انتقال گابا را بهبود میبخشند دارای اثرات ضد تشنجی میباشند(Meldrum B.S. ,1989)
گابا از طریق افزایش ورود کلر به داخل سلول باعث تثبیت پتانسیل غشاء نورونها و کاهش فعالیت نورونی میگردد. کمپلکس گیرندهی گابا ـ کانال کلر علاوه بر گیرندهی گابا شامل گیرنده هایی برای بنزودیازپینها و باربیتوراتها نیز میباشند. تحریک این گیرنده ها توسط داروهای یاد شده زمان باز ماندن کانالهای کلر ( ناشی از اتصال به گیرنده خود) را افزایش میدهد. بعضی از باربیتوراتها علاوه بر تشدید اثر گابا ، تأثیر مستقیم بر کانالهای کلر داشته و اثرات گابا را تقلید مینمایند . اثرات مهاری گابا بطور فارماکولوژیک با بیکوکولین و پیکروتوکسین ممانعت میشود که این مسئله در نهایت منجر به تحریک و ایجاد تشنج میگردد. (نقدی وند، ک.،۱۳۷۲، McNamara J.O et al, 1980)
ماده سیاه ۱ نقش مهمی در کنترل حملات ایفا میکند. این ناحیه به شدت نسبت به گابا حساس بوده و به نظر میرسد این منطقه در افراد بالغ در کنترل گسترش حمله و نیز خاتمه حمله بسیار مؤثر باشد. مطاعات فارماکولوژیک پیشنهاد میکنند که اثرات کنترلی روی سیستم ماده سیاه توسط گیرنده های گاباموجود بر نورونهای گابائرژیک ماده سیاه میانجیگری میشود. (Savolainen K.M., Hirvonen M.R., 1992) بطور کلی تصور بر آن است که گابا دارای اثر مهاری بر روی یکی از راه های عصبی دوپامینرژیک (nigrostriatal pathway) می باشد و تزریق آن نیز به داخل ماده سیاه موجب مهار تشنجات ناشی از پیلوکارپین میشود. برخی از محققین معتقدند که گابا ممکن است باعث تسهیل آزادسازی دوپامین در شرایط معین آزمایشگاهی شود. (Warter J.M et al,1988 ,Scheel K., 1983)
اسیدهای آمینه تحریکی :
اسیدهای آمینهی L- گلوتامیک اسید و L- آسپارتیک اسید به عنوان واسطه های عصبی قوی تحریکی در CNS مطرح هستند. این اسیدهای آمینه قدرت دپولاریزاسیون سریع و تحریک نورونهای مرکزی را دارا میباشند. (McNamara J.O et al, 1980 Barone P.,et al,1991, )
مشاهدات بیوشیمیائی شواهدی مبنی بر اختلال متابولیسم گلوتامات و آسپارتات را در صرع ارائه میدهند، بطوری که افزایش در میزان گلوتامات و آسپارتات در کانونهای صرعزا در قشر مغز دیده شدهاست. افزایش حساسیت ارثی یا اکتسابی سیستم اسیدهای آمینه تحریکی میتواند پایهای برای صرع کانونی باشد.( Kilian M., Freg H.H., 1973)
اسید کاینیک آنالوگ ساختمانی گلوتامات است که قویاً اثرات تحریکی آن را در نورونهای مرکزی تقلید میکند بعلاوه باعث تشنجات لیمبیک طولانی و آسیب مغزی ناشی از تشنج در موش صحرائی میشود که بسیار شبیه صرع مشاهده شده در انسان است (Barone P.,et al,1991) گیرنده های NMDA یکی از انواع گیرنده های اسیدهای آمینه تحریکی میباشند که به صورت گسترده در CNS پراکنده هستند. نقش این گیرنده ها در القاء و یا تثبیت وضعیت صرعی و نیز توسعه تخلیه های صرع گونه بسیار مهم است. افزایش تعداد این گیرنده ها درمدل کیندلینگ و در برخی از بیماران مبتلا به صرع کانونی دیده شدهاست (Olney J.W. et al, 1986) تزریق موضعی آگونیستهای گیرنده NMDA قادر به ایجاد صرع کانونی میباشد.( Kilian M., Freg H.H., 1973) این گیرنده ها در پتانسیل استراحت غشاء توسط یون خارج سلولی مسدود میشوند. در نتیجه کاهش غلظت خارج سلولی در مدلهای in vitro صرع باعث فعال شدن گیرنده های NMDA شده که بر مکانیسمهای مهاری غالب گشته و به ظهور خود به خودی فعالیت صرعی میانجامد. در کمپلکس این گیرنده نقشی برای محل اتصال یون در انتقال سیناپسی ثابت شده است.( Olney J.W. et al, 1986 Rogawski M.A., 1992)
در نورونهای طبیعی فعال شدن گیرنده های NMDA و یا کاهش قابل توجه در غلظت یون ، به تولید PDS و شلیکهای انفجاری منتهی میشود. این شلیکهای انفجاری۱ در برابر فنی توئین، باربیتوراتها و اتوسوکسیمید مقاوم میباشند اما توسط آنتاگونیست NMDA از قبیل phencyclidine مهار میشوند (Pal, S. et al,2001) آنتاگونیستهای NMDA بر علیه حملات ناشی از مدلهای صرعی کیندلینگ absence، اودیوژنیک، الکتروشوک ومواد شیمیایی مؤثر هستند(Olney J.W. et al, 1986, Rogawski M.A., 1992)
سروتونین :
نورونهای سیستم سروتونرژیک به صورت دسته های بزرگی در پل مغزی، قسمت فوقانی بصلالنخاع و نزدیک به هسته رافه۲ قرار دارند. در اکثر مناطق مغزی سروتونین دارای اثر مهاری قوی می باشد. این اثر با هیپرپولاریزاسیون غشا همراه است. ( Meldrum B.S. ,1989, Dragunow M. et al ,1985 )
مطالعات بسیاری مبنی بر افزایش سروتونین و متابولیت آن پس از مصرف داروهای ضد تشنج انجام شدهاست. مشخص شده است روش هایی که سبب افزایش سروتونین میشوند، در مدلهای حیوانی صرع اثر محافظت کننده نشان میدهند.( Meldrum B.S. ,1989) اثر پیش تشنجزای آنتاگونیستهای سروتونین از جمله سیپروهپتادین در مدلهای مختلف صرع نشان داده شدهاست. این احتمال وجود دارد که سروتونین آزاد سازی استیل کولین را از طریق گیرنده های واقع بر پایانههای عصبی کولینرژیک مهار نماید.( Fikenscher L H et al ,1980)
آدنوزین :
آدنوزین یکی از نوکلئوتیدهای پروتئینی است که در تمامی سلولهای زنده وجود دارد و یک تنظیم کننده عصبی با اثرات مهاری قوی میباشد. (نقدی وند، ک.، ۱۳۷۲)
اولین مطالعات در ارتباط با اثرات ضد تشنجی آدنوزین در سال ۱۹۷۴ انجام شد و طی آن مشخص شد که تزریق سیستمیک این ماده موجب محافظت موشها در مقابل تشنجهای ایجاد شده به روش اودیوژنیک میشود. غلظت افزایش یافته آدنوزین پس از فعالیت تشنجی دیده شده است و ممکن است آدنوزین آزاد شده در طول تشنج به عنوان یک ضد تشنج درونی عمل کند، به طوری که آدنوزین و آنالوگهای آن روی تعدادی از مدلهای صرعی اثر محافظتی نشان دادهاند.
متیل گزانتینها (آنتاگونیستهای گیرنده های آدنوزینی) در دوزهای بالاتر قادر به ایجاد حملات کانونی و عمومیت یابنده میباشند. کاربامازپین احتمالاً قسمتی از اثرات ضد تشنجی خود را از طریق تأثیر بر سیستم آدنوزینی و افزایش اثر مهاری آن، اعمال میکند. (Cain D.P.,1992 ,Dragunow M et al, 1984, Jonusz W. et al,1989)
دوپامین
دوپامین یک واسطه عصبی با نقش عمدتاً مهاری در مغز PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است)داران میباشد، اجسام سلولی نورونهای دوپامینرژیک اکثراً در ماده سیاه قرار گرفتهاند و شاخه هایی از این نواحی به جسم مخطط۱، مزولیمبیک و مناطق قشری میفرستند(Al-Tajir G. et al, 1990)
دوپامین ظاهراً یک اثر وقفهای کند روی نورونهای مراکز اعصاب اعمال میکند و این اثر به بهترین وجه در مورد نورنهای حاوی دوپامین در ماده سیاه مشخص شدهاست که با فعل کردن گیرنده های D2 موجب باز شدن کانالهای پتاسیم میشود. تحقیقات متعدد نشان دادهاند که مقادیر دوپامین در مغز میتواند گونه های مختلف حیوانات را در برابر انواع تشنجی محافظت کند. از طرفی نیز کاهش غلظت دوپامین در مجاورت کانون صرعزا و نیز مایع مغزی ـ نخاعی افراد مبتلا به صرع گزارش شدهاست. بنابراین در کل به نظر میرسد که مقاومت حیوان در مقابل تحریکات مولد تشنج به توازن فعالیت سیستم دوپامینرژیک در مغز مرتبط است(Dragunow M. et al ,1985)
۱-۸ آثار استرادیول وپروژسترون درصرع
نتایج حاصل از یک مطالعه نشان می دهد که استروئیدهای جنسی شامل اترادیول والرات و پروژسترون بر صرع و پیامد های آن موثر هستند. به طوری که پروژسترون آثار برجسته ای بر روی کاهش شدت و میانگین مراحل پیشرفت صرع و هم چنین میزان مرگ و میر ناشی از صرع در مدل کیندلینگ شیمیایی (PTZ- Kinding) دارد این نتیجه توسط بسیاری از مطالعات دیگر نیز تایید شده است . مطالعه tushar نشان داد که پروژسترون دارای آثار ضد صرعی قوی است و این اثر خود را با واسطه تقویت گیرنده هایGABAA اعمال می کند . یعنی تعداد این گیرنده ها و حساسیت آنها را به بنزو و دیازپین ها و باربیتورات ها و هم چنین آگونیست اندوژن گابا افزایش می دهند . ساز و کارهای اثر ضد صرعی پروژسترون که از طریق گیرنده های GABAA می باشد توسط پژوهشگران دیگر نیز تایید شده است . هنگامی که گیرنده های گابا در معرض دو عامل یعنی گابا و نورواستروئید ضد صرعی (پروژسترون) قرار گیرند، پاسخ زود رس و شدید برای این گیرنده ها بوجود می آید . استروئید ها مثل باربیتورات ها آثار دوگانه روی گیرنده GABAA ( تسهیل گابا و تحریک مستقیم گیرنده ) دارند اگر چه سازو کار احتمالی دیگر برای عملکرد پروژسترون مهارت کانالهای کلسیم وابسته به ولتاژ و افزایش گیرنده های NMDA مطرح شده است .
از سوی دیگر فرکانس و شدت حملات صرع در مرحله لوتئینی سیکل قاعدگی کاهش ولی درمرحله قبل از قاعدگی افزایش می یابد که این اثر را و افزایش سطح استرادیول به پروژسترون نسبت داده اند(نقدی وند، ک.، ۱۳۷۲) .
احتمالاً استرادیول از جمله نورواستروئیدهایی است که باعث مهار گیرنده های GABAA می شود . زیرا اخیراً مشخص شده است که این ترکیبات ممکن است با بیشتر از یک جایگاه روی کمپلکس گیرنده GABAA تعامل داشته و به همین دلیل آثار متفاوتی از خود به جای می گذارند . با توجه به نتایج پژوهشها ، پروژسترون با استرادیول کاهش چشمگیری بر پیشرفت مراحل صرع نشان داد.می توان نتیجه گرفت که این آثار پروژسترون عمدتاً به علت اثر آگونیستی قوی آن با گابا بر روی گیرنده گابا جهت باز کردن کانالهای کلر می باشد . در حالی که استرادیول اثر آگونیستی را بر روی گیرنده گابا اعمال نمی کند ولی دقیقاً مشخص نیست که به چه دلیلی می تواند تحریک پذیری نورون های مغز را افزایش دهد(نقدی وند، ک.، ۱۳۷۲)
۱-۹ سیکلواکسیژنازها
آنزیم سیکلواکسیژنازها (COX) یا پروستاگلاندین اندو پراکسیداز H سنتتاز (PGHS) آنزیم کلیدی در تبدیل اسید آراشیدونیک اسید به پروستاگلاندین ها، پروستاسیکلینها و ترومبوکسانها(THS) است(Miyamoto T. et al, 1976) . سه ایزوآنزیم سیکلواکسیژناز تحت عنوان COX3, COX -2 , COX-1 وجود دارد. COX-2 (inducible) در پاسخ های التهابی دخالت دارد(Goodman WK., 1992) . دو ایزو آنزیم COX-2, COX-1 از لحاظ توالی اسید آمینه ای ، فعالیت آنزیمی ، ساختار سوم و جایگاه فعال مشابه می باشند . ولی از لحاظ الگوی بیان و عملکرد سلولی تفاوت دارند . آنزیم COX-1 رد اکثر بافتها به طور پیوسته بیان می شود و یک آنزیم دائمی محصوب می شود و مقدار پروتئین COX-1 در شرایط پاتولوژی و فیزیولوژی ثابت باقی ماند . در حالی که آنزیم COX-2 به عنوان جزئی از واکنش های التهابی در پاسخ به تحریکات خارج سلولی و در تعداد کمی از ارگان ها از جمله سیستم اعصاب مرکزی بیان می شود و فرایند های فیزیولوژی مغزی مثل کنترل حرارت بدن ، اشتها ، خواب ، یادگیری و حافظه را تنظیم می کند . پروتئین COX-2 به طور طبیعی در اغلب سلول ها ( به جز مغز و کلیه ) وجود ندارد و در عرض ۴-۲ ساعت به میزان زیادی در شرایط پاتولوژی اغلب التهاب بیان می شود(Dubios RN. et al, 1998, Hai-ju Zhang, 2008, Olivera MS. et al,2008 , Olivera MS., 2008, Porter RJ, Meldrum MS, 2001) . علیرغم دخالت در عملکرد های طبیعی ، بیان شده که ساخت این آنزیم در مغز در اثر فعالیت التهابی سبب می شود . این آنزیم در برخی اختلالات نرولوژی از قبیل آلزایمر ، پارکینسون ، ایسکمی ، آسیب ترومای مغزی و صرع نقش مهمی ایفا کند (Akula KK et al, 2001, Ashish Dhir et al, 2006, Dhir A, Naidu PS, 2007) COX-1 باعث تولید پروستاگلاندین ها می شود که در عملکردهای فیزیولوژی طبیعی مثل نگهداری موکوس معده و تنظیم جریان خون کلیوی دخیل می باشد(Dannenberg AJ et al,2001) . در حالی که COX-2 در پاسخ های التهابی رشد سرطان مرگ عصبی و تحریک پذیری عصبی بیش از حد دخیل است(Goodman WK., 1992) .

۱-۹-۱ سیکلواکسیژنازها و سنتز پروستانوئیدها
اولین مرحله در سنتز پروستاگلاندین ها هیدرولیز فسفولیپدهای غشاء توسط فسفولیپاز A2 برای تولید اسیدآراشیدونیک آزاد می باشد . در مرحله بعد آنزیم سیکلواکسیژنازها که یک آنزیم محدود کننده سرعت می باشد ، تشکیل پروستاگلاندین H2 را از آراشیدونیک اسید کاتالیز می کند . این آنزیم دارای دو عملکرد آنزیمی مجزا می باشد : ۱- فعالیت سیکلواکسیژنازی که آراشیدونیک اسید را به پروستاگلاندین G2 تبدیل می کند و یک خاصیت پراکسیدازی که پروستاگلاندین G2 را به پروستاگلاندین H2 تبدیل می کند(Dannenberg AJ et al,2001) . فعالیت پراکسدازی سیکلواکسیژنازها برای حداکثر سنتز آنزیمی پروستانوئیدها لازم است . تنها فعالیت اکسیژ نازی این آنزیم ها توسط داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی مهار می شود(Hai-ju Zhang, 2008) .
۱-۹-۲ سیکلواکسیژنازها و صرع
آنزیم های COX به ویژه آنزیم COX-2 به عنوان یک عامل مهم در گسترش صرع عمل می کنند . آنالیزهای ایمنولوژیکی صرع نشان داده که در هنگام بروز صرع سطح آنزیم COX-2 و یکی از محصولات عمده آن PGE2 به شدت افزایش می یابد(Xia WL et al, 1991) افزایش PGE2 آزادسازی گلوتامات را از ترمینال های عصبی و آستروسیت هارا تسهیل می کند سیکلواکسیژناز ۲فرم القایی از آنزیم سیکلواکسیژناز می باشد و ساخت آن در پاسخ به فاکتورهای رشد ، سیتوکین ها و مولکول های التهابی به سرعت القا می شود ظهور آنزیم COX-2 در مغز دراثر فعالیت های التهابی سبب می شود این آنزیم نقش مهمی در بیمارستان ها های حاد و مزمن از جمله آلزایمز، صرع ایفا کند . COX-2 در لایه های نئوکورتکس و سلولهای پیرامیدیال هیپوکمپ بیان می شود . این مناطق نقش مهمی در آغاز صرع ایفا می کند به طوری که بیان افزایش یافته از COX-2 در مغز در تشنج لب تمپورال نشان داده شده است . بیان COX-2 در هیپوکمپ بعد از صرع ناشی از پیلوکارپین ، KAINATE ، کیندلییک و PTZ ایجاد می شود بعلاوه مشاهده شده تولید COX-2 آستروسیتی در بیماران صرعی با اسکلروزیس هیپوکمپی و غلظت پروستاگلاندین E2 در مایع مغزی نخاعی این بیماران افزایش می یابد . نشان داه شده است که PGE2 نقش حیاتی در مدل PTZ دارد . چا که تجویز سیستمیک مهار کننده ی انتخابی CELECOXIB و تجویز آنتی بادی مونوکلونال آنتی – پروستاگلاندین E2 صرع ناشی از PTZ را در رت کاهش می دهند و تجویز (I.C.V) پروستاگلاندین E2 تاثیر ضد تشنجی سلکوکسیب را برعکس می کند(,Holtman L. et al ,2009 ,Olivera MS. et al,2008) بنابراین با توجه به این که پروستاگلاندین E2 یکی از محصولات عمده COX-2 می باشد و نیز با توجه به مطالعات اخیر و نقش موثر مهارت کننده ای سیکلواکسیژناز می توان نتیجه گرفت مهارکننده های COX از طریق مهار پروستاگلاندین ها به ویژه پروستاگلاندین E2 باعث کاهش صرع ناشی از PTZ می شود( نورانی م. ،۱۳۸۶).
۱-۱۰ مکانیسمهای صرعزایی
به منظور تعیین مکانیسمهای بروز صرع، انواع گوناگونی از مطالعات الکتروفیزیولوژیکی، هیستوشیمیایی و مولکولی صورت گرفته همچنین در جریان جراحی بیماران مصروع نیز روندهای ایجاد این بیماری مورد شناسایی واقع شدهاند(Katzung BG, Roger JP, Brain SM., 2004 ) برای بررسی و تشخیص مکانیسمهای صرع زایی، جنبههای مختلفی مورد توجه قرار گرفتهاند که از جمله آنها میتوان به عوامل زیر اشاره کرد :
۱ـ خواص ذاتی یاخته عصبی :
بعضی یاختههای عصبی توان تولید تخلیه دستهای ۱را دارند و میتوانند به عنوان ضربانساز در تولید فعالیت صرعی شکل دخالت داشته باشند. این خصلت باعث میگردد تا یاخته عصبی توان بروز پاسخهای تحریکی و نهایتاً تخلیه های مداوم را داشته باشد. سلولهای هرمی ناحیه CA3 این توانایی را دارند و البته از مسیر شاخه جانبی شافر قادرند فعالیت تحریکی در نورونهای هرمی ناحیه CA1 القا کنند(Avoli, M, 1993 )
۲-عوامل سیناپسی :
در تمامی نواحی مغزی مدارهای عصبی موضعی از نوع مهاری و تحریکی وجود دارد که همواره تعادلی بین این دو نوع فعالیت سیناپسی برقرار است، هر فاکتوری که بتواند تعادل بین تحریک و مهار را به نفع تحریک و افزایش سیناپسی تحریکی بهم بزند، باعث القای فعالیت صرعی می شود. نشان داده شده است که فعالیت مهاری ناقص، فاکتور مهمی برای ایجاد و پایداری فعالیت صرعی شکل است Lebovits B.N. et al,.) (1971عواملی مثل افزایش فعالیت گیرنده های گلوتاماترژیک، تحریک سیناپسهای بازگشتی، حضور یاختههای عصبی واسطهای تحریکی، تغییرات مرفولوژیک (کوتاه شدن دندریتها، کاهش خارهای دندریتی ) و یا فعالیت آنتی درومیک فیبرهای آوران میتوانند کارایی سیناپس تحریکی را افزایش دهند و یا عواملی همچون افزایش غلظت پتاسیم خارج سلولی، غیر حساس شدن گیرنده های گابا A بر اثر استفاده مکرر از آگونیستها، تضعیف رهایش گابا، آسیب پذیری یاختههای عصبی واسطهای مهاری میتوانند با تقلیل نقش مهار سبب القای فعالیت صرعی شوند.( Schwartzkroin P.A. and D.a., 1987 (Krug M. et al ,1997,
۳ـ عوامل غیر سیناپسی : شامل موارد زیر میباشد :
الف ـ مزدوج شدن الکتریک نورونهای قشری : مشاهده شده است که در طی صرع مزمن تعداد اتصالات شکافدار در یاختههای هرمی هیپوکمپ افزایش مییابد که احتمالاً در ایجاد فعالیت الکتریکی دسته جمعی۱ دخالت دارند. (Krug M. et al ,1997)
ب) اثر افاپتیک : پدیدهای است که در یاختههای عصبی نزدیک به هم مشاهده میشود. اگر مقاومت محیط بیرون یاخته به دلیل کاهش فضای بین یاختهای افزایش یابد پتانسیل ایجاد شده در غشا یک یاخته میتواند روی غشا یاخته مجاور خود اثر گذاشته وسبب تحریک آن شود.( Krug M. et al ,1997)
ج) اثر میدانی : نوعی ارتباط الکتریکی است که در طی آن جریان خارج یاختهای تولید شده توسط تعدادی از یاختههای تحریک پذیری در شرایطی که هیچ ارتباط سیناپسی وجود ندارد، رفتار دسته دیگری از سلولها را تعدیل میکند و این امر امکان وقوع همزمان پتانسیل عمل را در گروهی از سلولها فراهم میآورد. در یاختههای هرمی هیپوکمپ به دلیل ساختار لایهای آنها هنگام تخلیه صرعی این اثر مشهود است.( Dichter M.A. and Ayala G.F, 1987)
پس به طور خلاصه حملات تشنجی ممکن است باسازوکارهای مختلفی ظاهر گردند که ازجمله آن ها میتوان به سه سازوکارپیشنهادی زیراشاره کرد:
۱-از بین رفتن مکانیسم های مهاری به خصوص مهارسیناپسی باواسطه گابا
۲-تقویت مکانیسم های تحریکی سیناپسی به خصوص آن هایی که درارتباط با بخشN-متیل-Dآسپارتات(NMDA)ازپاسخ های گلوتامات می باشند.