HST

نوترتیبی

کارسینوم معده

عامل رشد

RET

نوترتیبی

کارسینوم تیروئید

گیرنده عامل رشد

TRK

نوترتیبی

کارسینوم تیروئید

گیرنده عامل رشد

۱-۵-۱-۲ ژن های سرکوب کننده تومور
وقتی ژن های سرکوبگر تومور جهش می یابند به علت فقدان یا کاهش عملکرد آن سلول به سوی سرطانی شدن حرکت می کند.برخلاف انکوژن ها، ژن های سرکوب گر تومور از فرضیه ی دو ضربه ای پیروی می کنند. به این معنا که هر دو آلل باید تغییرکند تا اثر آن آشکار شود در اصل اگر تنها یک الل ژن آسیب ببیند آلل دوم هنوز می تواند پروتئین صحیح را تولید کند.به عبارت دیگر جهش آلل های سرکوب گر تومور مغلوب هستند درحالی که جهش آلل های انکوژن ها، معمولاً غالب هستند.فرضیه ی دوضربه ای اولین بار توسط A.G knudson برای سرطان رتینو بلاستوما پیشنهاد شد.پروتئین Rb به عنوان اولین پروتئین سرکوب گر تومور در سرطان رتینوبلاستومای انسان کشف شد(۵۹). برای قانون دو ضربه ای ژن های سرکوب گر تومور استثناهای مهم وجود دارند.از قبیل جهش های خاص در ژن تولید کننده ی پروتئین p53 جهش های P53 می تواند به صورت غالبیت منفی عمل کند.
به عبارت دیگر جهش در پروتئین p53 از عملکرد محصول آلل طبیعی ممانعت می کند.دیگر ژن های سرکوبگر مهار کننده ی چرخه ی سلول که جهش در یک آلل آن باعث افزایش احتمال سرطان می شود.نقشی که سرکوب گرهای تومور در سلول ایفا می کنند شامل توقف چرخه ی سلول، فعال سازی مسیر ترمیم و در صورت ممکن نبودن ترمیم DNA انتقال سلول به فاز آپاپتوز است تا این که آسیب یا جهش DNA به سلول های دختری منتقل نشوند(۱۱۴).
پروتئین های ترمیم کننده ی DNA معمولا به عنوان سرکوبگر تومور دسته بندی می شوند.بنابراین جهش در این قبیل ژن ها ریسک سرطان را افزایش می دهند.برای مثال جهش در BRCA1 یا ژن های دخیل در ترمیم جفت بازهای ناهماهنگ ریسک سرطان را افزایش می دهند.به علاوه افزایش میزان جهش ناشی از کاهش ترمیم DNA سبب افزایش غیر فعال شدن دیگر سرکوب گرهای تومور و فعال شدن انکوژن ها می شود.
همان طور که گفته شد پروتئین P53 که به وسیله ی ژن TP53 کد می شود (مهم ترین پروتئین سرکوب گر تومور است. از دست دادن هتروزیگوستی P53 در ۷۰% موارد سرطان کلورکتال و ۳۰% تا ۵۰% موارد سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است)، لنفوما، سارکوما و تومورهای نوروژنیک مشاهده می شود.
جهش ژن P53 در سلول های رده زاینده منجر به سندرم توارثی Li-Fraumeni syndrome می شود که ریسک رشد انواع سرطان را افزایش می دهد.
مثال های دیگری از ژن های سرکوب گر تومور شامل ST14، APC،CD95 ،ST5 ، ST 7می باشند(۷۰).
۱ـ ۵ـ ۱ـ ۱ـ ۱ چگونه پرتو انکوژن ها و انکوژن های منشأ گرفته عمل می کنند
رشد و تقسیم یک سلول طبیعی مستقر شده در یک بافت نه به طورانحصاری، ولی به طور وسیعی توسط عوامل اطراف آن کنترل می گردد.یک سلول طبیعی به ندرت به طورخود به خود تکثیرمی شودوترجیحاً ازپیام هایی اطاعت می کند که از همسایگانش در بافت مورد نظر منشأ می گیرند.این پیام ها می توانند حامل عامل تحریک کننده رشد یا اطلاعات منع کننده رشد، باشند و به طور وسیعی به وسیله عوامل رشد انتقال داده
می شوند که توسط بعضی از سلول ها آزاد گشته و از فضای بین سلولی عبور کرده و سپس بر روی سطح سلول های دیگر متصل می شوند. سلول های اخیر می توانند به علایم تحریک رشد و به وسیله فعال کردن فرایند تولید آن ها پاسخ بگویند، از DNA آن ها نسخه بسازند و تقسیم گردند.بدیهی است که یک سلول طبیعی خود را در اختیار یک چنین برنامه رشدی بدون تحریک شدن به وسیله علایم خارجی نمی گذارد.
هر سلول دارای یک سیستم پیچیده است که آن را قادر می سازد تا این علایم را دریافت نمایدکه عملکرد مرحله ای داشته و یک برنامه رشد را سر و سامان می دهد.این سیستم شامل یکسری پروتئین است و نحوه عملکرد آن ها به گونه ای است که علایم فعال کننده ی مربوط به رشد را کسب کرده و آن ها را به سرتاسر سلول منتقل و هدایت می کنند.این پروتئین ها شامل گیرنده های سطح سلولی هستند که وجود عوامل رشد رادر فضای خارج سلولی تشخیص داده و علایم را به داخل سلول منتقل می نمایند و سلول را از این زد و خورد مطلع می کنند و همچنین مبدل علایم سیتوپلاسمیک ایجاد می کنند که به وسیله این گیرنده ها فعال شده و سپس علایم را به داخل سلول می فرستند.بدین صورت که عوامل نسخه سازی هسته ای از ایجاد کننده مبدل علایم سیتوپلاسمیک ایجاد می کنندکه به وسیله این گیرنده ها فعال شده و سپس علایم را به داخل سلول می فرستند.بدین صورت که عوامل نسخه سازی هسته ای از ایجاد کننده مبدل علامت سیتوپلاسمیک انرژی می گیرندوپاسخگویی به وسیله فعال کردن تمامی بانک های ژن های سلولی با هم برنامه رشد سلولی را رهبری کرده و سلول را قادر به رشد و تقسیم می کنند.
پرتوانکوژن ها بسیاری از پروتئین ها رادر این مدار پیچیده رمز بندی می کنندبه نحوی که یک سلول طبیعی را قادربه پاسخگویی به عوامل رشد خارجی می سازند.انکوژن ها با ایجاد انحرافات عملکردی واختصاصی توام در این مدارعلایم وار شرکت می کنند.پروتئین های انکوژن حتی در غیاب تحریک القا شده به وسیله علایم رشدی خارج سلولی می توانند این مدارعلایم وار را فعال سازند.با انجام چنین روشی، حتی وقتی اطراف آن حاوی هیچ یک از پروتئین های لازم برای تحریک رشد نباشد، سلول ها را وادار به رشد می کند.پروتئین های رمز بندی شده به وسیله پروتوانکوژن و انکوژن ras مثال خوبی در این راستا هستند. پروتئین رمزبندی شده به وسیله پرتوانکوژن ras معمولا به طور ساکت در سیتوپلاسم سلول می نشیند و منتظر تحریک ایجاد شده توسط یک گیرنده عامل رشد در سطح سلولی می ماند.وقتی چنین گیرنده ای به عامل رشد متصل می شود علامت تحریک را به پروتئین ras می فرستد تا به وسیله آزاد ساختن و شیوه علایم ثانوی عمیق تر در سلول پاسخ دهد.پروتئین غیر طبیعی ras به وسیله یک انکوژن ras که کاملا به طور متفاوت عمل می کندبه طوراختصاصی ساخته می شود.سپس علایمی به طرف داخل سلول به صورت مداوم و مستقل از تحریک القا شده به وسیله گیرنده عامل رشد قبلی می فرستد.حال سلول حتی در غیاب عوامل رشددر فضای خود و تأثیر عوامل رشدهیچ کدام مطرح نباشد، سلول واجد انکوژن ras کاملاً خودکار شده و دیگر به نیازهای بافت اطراف خود پاسخ نمی دهد.نتیجه نهایی عبارت است از رشد و تکامل گروه وسیعی از سلول های اولاد که ما به عنوان یک تومور با آن رو به رو می شویم(۱۰۹).
پروتوانکوژن ها برای اینکه تکثیر و تزاید سلول ها را صورت دهد چندین کار را به شرح زیر انجام می دهند که شامل:
۱) ترشح عوامل رشد مانندSIS
۲) اتصال عامل رشد به گیرنده ی اختصاصی آن در غشای سیتوپلاسمی سلول هدف مانندERBB وFMS
۳) فعال شدن موقت گیرنده اختصاصی در غشاء
۴) انتقال پیام از غشاء به هسته توسط پیامبرهای ثانویه مانند خانواده ژن های RAS وABL
۵) فعال شدن نسخه برداری از DNA
۶) وارد شدن سلول به چرخه سلولی و انجام میتوز و تقسیم سلول (۳).
۱ـ۵ـ۱ـ۱ـ۲ عوامل رشد
عوامل رشد که از جنس پلی پپتید، الیگوپپتید و هورمون های استروئیدی و غیره می باشند محصولات گروهی ازپروتو انکوژن ها می باشند.این ها به گیرنده های اختصاصی خود متصل شده و یا در بعضی مواردس با تعدادی از گیرنده ها واکنش متقاطع داده و تحریک یا مهار رشد سلول را صورت می دهند.
عواملی که رشد را تحریک می کنند عمل خود را با انتقال سلول از مرحله Go به G1 چرخه ی سلولی انجام می دهند.
از این دسته می توان فاکتورهای رشد اپیدرمال، فاکتور رشد مشتق از پلاکت و فاکتور رشد فیبر و بلاست را ذکر نمود.
در مقابل عامل رشد تغییر شکل دهنده ـ بتا به عنوان یک مهارکننده تقسیم میوز ( آنتی میتوژن) باعث مهار برگشت پذیر سلول ها در مرحله ی G1 چرخه سلول می شود.
تاکنون دو مدل مختلف ازاعمال فاکتورهای رشد شناسایی شده است.در مدل اتوکراین، اتصال عامل رشد به گیرنده باعث افزایش ترشح عوامل رشد از همان سلول می شود.برای مثال، فعالیت ترشحی با مبزین درسرطان ریه سلول کوچک به این طریق صورت می گیرد.
در مدل پاراکرین، یک عامل رشد از یک سلول آزاد می گردد( مثل سلول های استرومال) و بر گیرنده سلول کناری خود متصل می شود.این مدل در سلول های تومور مجاور[۹] مشاهده می گردد.

برای دانلود متن کامل پایان نامه به سایت zusa.ir مراجعه نمایید.