فصل اول
مقدمه
اهداف مطالعه
فرضیات و سوالات پژوهش
تعریف واژه ها
محدودیت های پژوهش
۱-۱٫ مقدمه
هلیکوباکتری پیلوری که در ابتدا Campylobacter pyloridis نامیده شد یک باسیل گرم منفی میکرو آئروفیل است که بیشتر در بخشهای عمقی ژل موکوسی پوشاننده مخاط معده یا بین موکوس و اپی تلیوم معده یافت می شود (۱). این باکتری می تواند عوامل سطحی ایجاد کند که برای نوتروفیلها و منوسیتها کموتاکتیک بوده و به نوبه خود در آسیب سلولهای اپی تلیال دخیل هستند.علاوه بر این پاسخ التهابی میزبان به هلیکوباکتر پیلوری شامل فراخوانی نوتروفیل، لنفوسیت(B,T) ، ماکروفاژ و پلاسماسل می باشد.عامل بیماریزا با اتصال به مولکول MHC کلاس دو که در سطح سلول­های اپی­تلیال معده قرار دارند موجب آسیب موضعی و مرگ سلولی آپوپتوز می شود. بعلاوه سویه های باکتری که Cag-PAI را رمزدهی می کنند، می­توانند Cag A را به سلول­های میزبان معرفی کنند و منجر به آسیب بیشتر سلولی و فعال شدن مسیرهای سلولی دخیل در تولید ستیوکین شوند.افزایش غلظت ستیوکین­های متعدد در اپیتلیوم معده افراد آلوده به هلیکوباکترپیلوری یافت شده است، این ستیوکاین­ها عبارتند از اینترلوکین a/b(IL),IL-2, IL-61، IL-8، فاکتور نکروز تومور α (TNF-α) و اینترفرون گاما (۱و۳). علاوه بر این عفونت هلیکوباکترپیلوری منجر به پاسخ مخاطی و هومورال عمومی می شود که منجر به ریشه کنی باکتری نمی شود اما آسیب سلول اپی تلیال را پیچیده تر می سازد (۱).
اگر چه ابتدا به نظر می رسید که عفونت Hpylori یک عامل ایجاد التهاب موضعی در اپی تلیوم معده باشد و باعث بیماری های مختلف و شدید در معده نظیر، التهاب معده-زخم معده و آدنوکارسینوم معده و لنفوم معده MAIT)) بشود اما امروز مشخص شده است این میکروارگانیسم با تظاهرات خارج دستگاه گوارش نیز همراهی دارد (۴).
اطلاعاتی در مورد ارتباط این عفونت با بیماری های قلبی عروقی، تظاهرات نورولوژیک، دیابت ملیتوس، بیماری های ایمونولوژیک و هماتولوژیک، بیماری های کبد و مجاری صفراوی، بیماری های راه های تنفسی و دستگاه ژنیکولوژی در دست می باشد، از این پس بیشترین شواهد متقاعد کننده در همراهی این میکروارگانیسم با آنمی سیدروبلاستیک ایدیوپاتیک و پورپورای ترومبوسیتوپنیک اتوایمیون وجود دارد. در مورد ارتباط بین این بیماری های ایسکمیک قلبی و هلیکوباکتر پیلوری اطلاعات جدیدی وجود دارد اگر چه مواردی وجود دارد که می بایست مشخص شوند و درباره ارتباط این میکروارگانیسم با سایر بیماری ها به شواهد بیشتری نیاز است (۵).
یکی از تظاهرات خارج گوارشی عفونت هلیکوباکترپیلوری که مورد بحث می باشد، تاثیر این میکروارگانیسم در ایجاد مقاومت به انسولین می باشد.
برخی مطالعات ارتباط بین این عفونت و مقاومت به انسولین را نشان نداده (۶و۷) اما در مطالعات دیگری بین این عفونت و میزان مقاومت به انسولین ارتباطی مشاهده شده است (۴، ۸، ۹، ۱۰). با وجود این اختلافات به نظر می­رسد به مطالعات بیشتری جهت بررسی ارتباط بین هلیکوباکترپیلوری و مقاومت به انسولین وجود دارد اگر در آینده ارتباط بین این میکروارگانیسم و مقاومت به انسولین کاملا اثبات شود ممکن است پنجره ای جدیدی در شناخت پاتوفیزیولوژی و درمان بیماری هایی که مقاومت به انسولین در آنها مطرح است نظیر دیابت ملیتوس نوع دو و کبد چرب غیرالکلی باز شود.در این مطالعه که توسط ما طراحی شده است قصد داریم ارتباط بین عفونت هلیکوباکتریپیلوری و میزان مقاومت به انسولین را در بیماران دیابتی بررسی کنیم.
۲-۱٫ اهداف مطالعه
۱-۲-۱٫ اهدف اصلی طرح : (General objective)
مقایسه میزان مقاومت به انسولین در بیماران دیابتی مبتلا و غیر مبتلا به هلیکوباکتر پیلوری
۲-۲-۱٫ اهداف فرعی طرح : (Specific objective)

برای دانلود متن کامل پایان نامه به سایت tinoz.ir مراجعه کنید.
 

تعیین شیوع مقاومت به انسولین در افراد مبتلا به عفونت هلیکوباکترپیلوری در بیماران دیابتی
 

تعیین شیوع مقاومت به انسولین در افراد غیر مبتلا به عفونت هلیکوباکترپیلوری در بیماران دیابتی
 

تعیین شیوع سنی، جنسی و مدت زمان ابتلا به دیابت در افراد مبتلا به عفونت هلیکوباکترپیلوری در بیماران دیابتی
 

تعیین شیوع سنی، جنسی و مدت زمان ابتلا به دیابت در افراد غیر مبتلا به عفونت هلیکوباکترپیلوری در بیماران دیابتی
 

تعیینBMI افراد مبتلا به عفونت هلیکوباکترپیلوری در بیماران دیابتی
 

تعیین BMI افراد غیر مبتلا به عفونت هلیکوباکترپیلوری در بیماران دیابتی
 

تعیین میزان قند خون و انسولین ناشتا در افراد مبتلا به عفونت هلیکوباکترپیلوری در بیماران دیابتی
 

تعیین میزان قند خون و انسولین ناشتا در افراد غیر مبتلا به عفونت هلیکوباکترپیلوری در بیماران دیابتی
 

۳-۱٫ فرضیات-سئوالات:
فرضیه:
میزان مقاومت به انسولین در بیماران دیابتی مبتلا و غیر مبتلا به هلیکوباکتر پیلوری اختلاف دارد.
سوالات:

شیوع مقاومت به انسولین در افراد مبتلا به عفونت هلیکوباکترپیلوری در بیماران دیابتی چقدر است؟
 

شیوع مقاومت به انسولین در افراد غیر مبتلا به عفونت هلیکوباکترپیلوری در بیماران دیابتی چقدر است؟
 

میانگین سنی افراد مبتلا به عفونت هلیکوباکترپیلوری در بیماران دیابتی چقدر است؟
 

میانگین سنی افراد غیر مبتلا به عفونت هلیکوباکترپیلوری در بیماران دیابتی چقدر است؟
 

شیوع جنسی افراد مبتلا به عفونت هلیکوباکترپیلوری در بیماران دیابتی چگونه است؟
 

شیوع جنسی افراد غیر مبتلا به عفونت هلیکوباکترپیلوری در بیماران دیابتی چگونه است؟
 

میانگین مدت زمان ابتلا به دیابت در افراد مبتلا به عفونت هلیکوباکترپیلوری در بیماران دیابتی چقدر است؟
 

میانگین مدت زمان ابتلا به دیابت در افراد غیر مبتلا به عفونت هلیکوباکترپیلوری در بیماران دیابتی چقدر است؟
 

میانگینBMI افراد مبتلا به عفونت هلیکوباکترپیلوری در بیماران دیابتی چقدر است؟
 

میانگینBMI افراد غیر مبتلا به عفونت هلیکوباکترپیلوری در بیماران دیابتی چقدر است؟
 

میانگین قند خون و انسولین ناشتا در افراد مبتلا به عفونت هلیکوباکترپیلوری در بیماران دیابتی چقدر است؟
 

میانگین قند خون و انسولین ناشتا در افراد غیر مبتلا به عفونت هلیکوباکترپیلوری در بیماران دیابتی چقدر است؟
 

۴-۱٫ تعریف واژه ها
۱- التهاب فراگیر:حالتی که با افزایش واکنش دهنده های فاز حاد در گردش مثل سیتوکین های التهابی و پروتئین های واکنشی (CRP) و همینطور با کاهش متناظری در واکنش­دهنده­های منفی فاز حاد نظیر آلبومین و فئوتین انعکاس می­باشد.
۲- هلیکو باکتر پیلوری: یک باسیل گرم منفی که بیش از همه در بخش عمقی ژل موکوسی معده یافت شذه و باعث گاستریت می­ شود.
۳- آزمون سرولوژی :بررسی آنتی بادی هلیکو باکتر پیلوری در نمونه سرم بیمار به روش الایزا
۴- دیابت: شامل گروهی از اختلالات متابولیک شایع است که وجه مشترک آنها در فنوتیپ هیپرگلیسمی می­باشد.
۵- مقاومت به انسولین: مقاومت به انسولین، کاهش توانایی انسولین در عمل مؤثر بر روی بافت‌های هدف (خصوصاً عضله، کبد، و چربی) می‌باشد و ویژگی بارزی از دیابت نوع ۲ به شمار می‌رود که به علت چاقی و استعداد ژنتیکی ایجاد می‌شود.
۵-۱٫ محدودیت های پژوهش:
از جمله محدودیت ها هزینه ای بالای این مطالعه بود که با مساعدت دانشگاه علوم پزشکی قم تا حد زیادی برطرف شد و از طرفی عدم رضایت برخی بیماران از شرکت در انجام این مطالعه بود و آخرین مشکل مراجعه بیماران جهت انجام آزمایشات بود که با انجام آنها در آزمایشگاه بیمارستان شهید بهشتی برطرف شد.
فصل دوم
دانستنی های پژوهش
مروری بر مطالعات انجام شده
۱-۲ دیابت نوع ۲
مقاومت به انسولین و ترشح غیر طبیعی انسولین نقش اصلی را در ایجاد دیابت نوع ۲ بر عهده دارند. اگر چه همچنان در مورد نقص اولیه این بیماری اختلاف نظر وجود دارد، امّا اغلب مطالعات از این دیدگاه حمایت می‌کنند که مقاومت به انسولین بر نقایص ترشحی انسولین، تقدم دارد. اما دیابت فقط زمانی به وجود می‌آید که ترشح انسولین ناکافی شود (۲).
۲- ۲ ملاحظات ژنتیکی
دیابت نوع ۲ از اساس ژنتیکی قدرتمندی برخوردار است. بروز همزمان دیابت نوع ۲ در دوقلوهای همسان بین ۷۰ تا۹۰% است. افرادی که یکی از والدین آنها مبتلا به دیابت نوع ۲ می‌باشند در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به دیابت قرار دارند؛ چنانچه هر دو والد مبتلا به دیابت نوع ۲ باشند، خطر بیماری فرزندان به ۴۰% می‌رسد. مقاومت به انسولین، که با کاهش مصرف گلوکز در عضلات اسکلتی نمایان می‌شود، در بسیاری از بستگان درجه اول غیر دیابتی مبتلایان به دیابت شیرین نوع ۲ وجود دارد )۲).
این بیماری چند ژنی و چند عاملی است زیرا علاوه بر استعداد ژنتیکی، عوامل محیطی (نظیر چاقی، تغذیه و فعالیت بدنی) نیز فنوتیپ را تغییر می‌دهند. ژن‌هایی که افراد را مستعد ابتلا به دیابت شیرین نوع ۲ می‌کنند، کاملاً تعیین نشده‌اند، اما مطالعات اخیر انجمن گسترده ژنومی، ژن‌های متعددی را شناسایی نموده‌اند که خطر نسبتاً ناچیزی برای ابتلا به دیابت نوع ۲ منتقل می‌کنند (۲).
۳-۲ پاتوفیزیولوژی
دیابت نوع ۲ با اختلال ترشح انسولین، مقاومت به انسولین، تولید بیش از حد گلوکز توسط کبد و متابولیسم غیرطبیعی چربی مشخص می‌گردد. چاقی، به ویژه انواع احشایی یا مرکزی (که با نسبت لگن به کمر مشخص می‌شود) در دیابت نوع ۲ بسیار شایع است. در مراحل اولیه اختلال، ‌علیرغم مقاومت به انسولین، تحمل گلوکز در حد نزدیک به طبیعی باقی می‌ماند چرا که سلول‌های بتای پانکراس با افزایش برون‌ده انسولین، این معضل را جبران می‌نمایند (۲).
هنگامی که مقاومت به انسولین و هیپرانسولینمی جبرانی پیشرفت می‌کنند، جزایر پانکراسی برخی افراد توانایی خود در حفظ شرایط هیپرانسولینمیک را از دست می‌دهند. از آن IGT که با افزایش گلوکز بعد از غذا مشخص می‌شود، ایجاد می‌شود. کاهش بیشتر ترشح انسولین و افزایش تولید کبدی گلوکز منجر به بروز دیابت آشکار همراه با هیپرگلیسمی ناشتا خواهد شد. در نهایت ممکن است نارسایی سلول بتا بروز کند (۲).
۴-۲ ناهنجاری‌های متابولیک. متابلویسم غیرطبیعی عضله و چربی
مقاومت به انسولین، کاهش توانایی انسولین در عمل مؤثر بر روی بافت‌های هدف )خصوصاً عضله، کبد، و چربی) می‌باشد و ویژگی بارزی از دیابت نوع ۲ به شمار می‌رود که به علت چاقی و استعداد ژنتیکی ایجاد می‌شود. مقاومت به انسولین نسبی است چرا که سطوح بالاتر از حد طبیعی انسولین در گردش، سطح گلوکز پلاسما را به حد طبیعی باز می‌گرداند )۲).
منحنی‌های دوز-پاسخ انسولین، یک جابجایی به راست را نشان می‌دهند که این موضوع نشانگر کاهش حساسیت و کاهش پاسخ حداکثر می‌باشد که به نوبه خود کاهش کلی حداکثر مصرف گلوکز را بروز می‌دهد (۳۰ تا ۶۰% کمتر از افراد طبیعی). مقاومت به عمل انسولین، مصرف گلوکز توسط بافت‌های حساس به انسولین را مختل می‌سازد و برون‌ده کبدی گلوکز را افزایش می‌دهد که هر دو مورد فوق منجر به بروز هیپرگلیسمی می‌شوند. افزایش برون‌ده کبدی گلوکز، عمدتاً مسئول بالا بردن سطح FPG است، در حالی که کاهش مصرف محیطی گلوکز، موجب هیپرگلیسمی بعد از غذا خوردن می‌گردد. در عضله اسکلتی اختلال مصرف غیر اکسیداتیو گلوکز (تشکیل گلیکوژن)، بیش از اختلال متابولیسم اکسیداتیو گلوکز از طریق گلیکولیز است. متابولیسم گلوکز در بافت های غیر وابسته به انسولین در دیابت نوع ۲ تغییری نمی‌کند. (۲)
مکانیسم دقیق مولکولی که موجب بروز مقاومت به انسولین در دیابت نوع ۲ می‌شود، هنوز مشخص نشده است. سطح گیرنده انسولین و فعالیت تیروزین کیناز در عضله اسکلتی کاهش می‌یابد، اما این تغییرات احتمالاً ثانویه به هیپرانسولینمی هستند و یک نقص اولیه به شمار نمی‌روند. بنابراین عقیده بر آن است که نقایص «پس‌گیرنده‌ای» در فسفریلاسیون/دفسفریلاسیون تنظیم شده با انسولین، نقش عمده‌ای در مقاومت به انسولین ایفا می‌کنند. به عنوان مثال، نقص مسیر انتقال پیام PI-3-کیناز ممکن است سبب کاهش انتقال GLUT4 به غشاء پلاسمایی شود (۲).
از جمله ناهنجاری‌های دیگر، تجمع لیپید درون میوسیت‌های اسکلتی می‌باشد که فسفریلاسیون اکسیداتیو میتوکندری را مختل ‌ساخته و تولیدATP وابسته به تحریک انسولین توسط میتوکندری را کاهش می‌دهد. اختلال اکسیداسیون اسیدهای چرب و تجمع لیپیدها درون میوسیت‌های اسکلتی می‌تواند سبب تولید گونه‌های واکنشگر اکسیژن (مثل لیپید پراکسیداز) شود. نکته‌ مهم این است که تمام مسیرهای انتقال پیام انسولین به اثرات انسولین مقاوم نیستند (نظیر آنهایی که با بهره گرفتن از یک مسیر پروتئین کیناز فعال شده‌ میتوژنیک، رشد و تمایز سلولی را کنترل می‌کنند). متعاقباً، هیپرانسولینمی ممکن است عملکرد انسولین را از طریق این مسیرها افزایش دهد و بالقوه، شرایط وابسته به دیابت نظیر آترواسکلروز را تشدید کند (۲).
چاقی همراه با دیابت شیرین نوع ۲ (به ویژه چاقی مرکزی یا احشایی)، به عنوان یکی از اجزاء روند بیماری‌زایی مدنظر قرار گرفته شده است. افزایش توده‌ی سلول‌های چربی منجر به افزایش سطح اسیدهای چرب آزاد در گردش و دیگر محصولات سلول‌های چربی می‌شود. به عنوان مثال، آدیپوسیت‌ها تعدادی محصولات زیستی (اسیدهای چرب آزاد غیر استریفیه، ‌پروتئین ۴ متصل شونده به رتینول، لپتین، TNF-α، رزیستین و آدپیونکتین) را ترشح می‌کنند (۲).
علاوه بر تنظیم وزن بدن، اشتها و مصرف انرژی، آدیپونکتین‌ها حساسیت به انسولین را نیز تعدیل می‌کنند. افزایش تولید اسیدهای چرب آزاد و برخی آدیپونکتین‌ها می‌تواند در ماهیچه‌های اسکلتی و کبد، مقاومت به انسولین ایجاد نماید. به عنوان مثال، ‌اسیدهای چرب آزاد، مصرف گلوکز در عضلات اسکلتی را مختل می‌نمایند و تولید کبدی گلوکز را تقویت نموده و عملکرد سلول‌های بتا را دچار اختلال می‌سازند. در مقابل، میزان آدیپونکتین (یک پپتید حساس کننده به انسولین) تولیدی توسط سلول‌های چربی، در چاقی کاهش می‌یابد و این امر می‌تواند منجر به مقاومت کبدی به انسولین شود (۲).