آنترانیلیک اسیدها گروهی از NSAIDs می‌باشند که در نتیجه‌ی بیوایزوستریسم کلاسیک سنتز شده‌اند این ترکیبات بیوایزوستر نیتروژن سالیسیلیک اسید می‌باشند. در اوایل دهه ۶۰ گروه تحقیقات Parke-Davis سنتز یک دسته از آنترانیلیک اسیدها با استخلاف بر روی N را گزارش کردند.از آن زمان به بعد نام شیمیایی فناماتها را به این دسته دادند. فنامات‌ها در خصوصیات فارماکولوژیکی با NSAIDهای دیگر اشتراکاتی دارند. این ترکیبات مهار کننده‌های قوی بیوسنتز پروستاگلاندین‌ها هستند از لحاظ ساختاری فنامات‌ها یک گروه عامل اسیدی متصل به حلقه‌ی آروماتیک همراه یک ناحیه‌ی اتصال لیپوفیل اضافی (N-آریل استخلاف‌دار) دارند، بنابراین به خوبی با جایگاه فعال سیکلواکسیژناز واکنش می‌دهند. scherrer فعالیت ضد التهابی درون تنی دوز بالینی ضد التهابی در انسان و فعالیت برون تنی مهار سنتز پروستاگلاندین‌ها را در مفنامیک اسید، فنیل بوتازون، ایندومتاسین و آسپرین مقایسه کرد و نقش مهم مهار سنتز پروستاگلاندین‌ها را در ایجاد اثرات درمانی فنامات‌ها ارائه نمود. مفنامیک اسید در سال ۱۹۶۷ در آمریکا به عنوان ضد درد معرفی شد البته این ترکیب فعالیت ضد التهابی متوسطی نیز دارد. فلوفنامیک اسید به عنوان ضد روماتیسم در اروپا در دسترس می‌باشد. مکلوفنامیک اسید به صورت نمک سدیم آن در سال ۱۹۸۰ در آمریکا به عنوان ضد روماتیسم و ضد درد معرفی شد. مکلوفنامیک اسید نسبت به مفنامیک اسید فعالیت ضدالتهابی بیشتری از خود بروز می‌دهد که این امر مربوط به توانایی بهتر آن در مهار سنتز پروستاگلاندین‌ها می‌باشد. عوارض جانبی این دسته عمدتا شامل ناراحتی‌های گوارشی (دیس پپسی، مشکلات گوارشی به خصوص اسهال)، برخی اثرات بر روی CNS(گیجی و سردرد و خواب آلودگی) راش‌های جلدی و ناهنجاری‌های کبدی و کلیوی گذرا می‌باشد. مواردی از آنمی همولتیک نیز در اثر مصرف این ترکیبات گزارش شده است.(۱۴)

۲-۱-۶-۱-۱-۴. انوئیک اسیدها (اکسیکام‌ها)
گروهی از NSAIDs با ساختار کلی ۴-هیدروکسی-۱و۲-بنزوتیازین کربوکسامید تحت عنوان اکسیکام‌ها مطرح می‌باشند. این ترکیبات که از لحاظ ساختاری از سایرین مجزا هستند، در نتیجه‌ی تحقیقات گسترده توسط گروه Pfizer در تلاش جهت دستیابی به ترکیبات ضد التهابی غیر کربوکسیلیک اسیدی، قوی و قابل پذیرش برای بیمار سنتز شدند. اولین ترکیب از این گروه پیروکسیکام در سال ۱۹۸۲ در آمریکا معرفی گردید و بلافاصله مورد پذیرش قرار گرفت. اگر چه امروزه پیروکسیکام تنها ترکیب از این گروه است که جهت مصرف درمانی باقی مانده است. ترکیبات دیگر این گروه نیز از نظر بالینی مورد ارزیابی قرار گرفتند. و به عنوان گروه مهمی از NSAIDs محسصوب می‌شوند. یک مشتق جدید ازی اکسیکام‌ها ملوکسیکام به عنوان مهار کننده‌ی ترجیهی cox-2 جهت درمان استئوآرتریت مورد تایید قرار گرفته است. (۱۴) در مطالعات انجام شده مشخص گردید که کربوکسامید‌های هتروآریل‌دار علاوه بر دارا بودن فعالیت مساوی یا بیشتر از ایندومتاسین در آزمون درون تنی نیمه عمر پلاسمایی طولانی‌تری دارند که سبب افزایش فواصل بین دوزها گردیده است.
۲-۱-۶-۱-۲. مکانیسم مهار آنزیم سیکلواکسیژناز توسط مهار کنندگان غیر انتخابی
مهار کنندگان غیر انتخابی آنزیم سیکلو اکسیژناز را می‌توان از نظر مکانیسم عمل به سه گروه تقسیم کرد.(۷ و۵۸)
۱- مهار کنندگان رقابتی برگشت‌پذیر COX-1,COX-2
این گروه برای اتصال به جایگاه فعال سیکلواکسیژناز با آراشیدونیک اسید رقابت کرده و یک کمپلکس آنزیم- مهار کننده‌ی برگشت‌پذیر را می‌سازند.این گروه شامل ترکیبات ایبوپروفن وپیروکسیکام و سولینداک و فلوفنامات و مفنامیک اسید و ناپروکسن می‌باشد.
۲- مهار کنندگان رقابتی وابسته به زمان برگشت‌پذیر COX-1 و COX-2
مهار کنندگان این گروه در مرحله‌ی اول با ایجاد پیوند‌های یونی بین گروه کربوکسیلات ساختمانشان و اسید آمینه‌ی Arg¹²⁰ در آنزیم به جایگاه فعال سیکلواکسیژناز متصل شده و کمپلکس برگشت‌پذیر آنزیم- مهار کننده را می‌سازند اگر این کمپلکس به مدت کافی پایدار بماند موجب یک تغییر کونفورماسیونی غیر کووالان در آنزیم و کاهش انعطاف‌پذیری هلیکس D پروتئین شده که منجر به اتصال محکم‌تر آنزیم- مهار کننده می‌گردد. این گروه شامل ایندومتاسین و دیکلوفناک و فلور بیپروفن و مفنامیک اسید می‌باشد.
۳- مهار کننده‌های رقابتی وابسته به زمان برگشت‌ناپذیر COX-1 و COX-2
تنهاداروی این گروه آسپرین است. آسپرین با استیله کردناسید آمینه یSer⁵³⁰ و سپس یک تغییر کونفور ماسیون کووالانت وابسته به زمان کمپلکس برگشت‌ناپذیر آنزیم- مهار کننده را می‌سازد. این کمپلکس از ورود آراشیدونیک اسید به جایگاه کاتالیتیک COX-1 جلوگیری می‌کند ولی در مورد COX-2 تنها موجب مهار اکسیداسیون آراشیدونیک اسید به PGG2 می‌شود و در این حالت آراشیدونیت به ۱۵-HETEتبدیل می‌گردد.اثرات ضد پلاکتی آسپرین نیز نتیجه‌ی همین مکانیسم است که به اندازه‌ی طول عمر سلول ادامه می‌یابد.
۲-۱-۶-۱-۳. کاربردهای درمانی مهار کنندگان غیر انتخابی آنزیم سیکلواکسیژناز
عموما NSAIDs برای تسکین شرایط زیر به کار می‌روند.
- میگرن و سردرد
- کولیت کلیوی
- دردهای خفیف تا متوسط ناشی از التهاب و زخم بافتی
-التهاب تاندون‌ها
- تب
-درد پس از عمل جراحی
- پریودهای دردناک
- بیماری‌های التهابی مفاصل و استئوآرتریت و آرتریت روماتوئید
- نقرس حاد(از طریق کاهش تولید پروستاگلاندین‌ها و مهار فاگوسیتوز کریستال‌های اورات توسط ماکروفاژها)
- کاهش حرارت در تب
-دردهای دندان
-تسکین درد و التهاب و گرگرفتگی در بیمارانی که لوپوس دارند.
۲-۱-۶-۱-۳-۱. فعالیت ضد التهابی داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی
کاربرد بالینی اصلی NSAIDs به عنوان عوامل ضد التهابی در درمان اختلالات اسکلتی- عضلانی مانند استئوآرتریت و آرتریت روماتوئید و اسپوندیلیت انکیلوزان می‌باشد. که این فعالیت را از طریق مهار پروستاگلاندین‌ها اعمال می‌کنند. البته همچنان که گفته شد در التهاب بیان COX-2افزایش یافته اما بیان COX-1 تغییر نمی‌یابد. پیک اثر ضد التهابی داروهای ضدالتهاب غیر استروئیدی معمولاً بعد از ۲-۳ هفته دیده می‌شود. همان طور که ذکر شداین ترکیبات اثرات ضدالتهابی و ضد دردی داشته و جهت بهبود علامتی مصرف می‌شوند ولی از فرایندهای پاتوفیزیولوژیکی که منجر به تخریب بافتی می‌شوند جلوگیری نمی‌نمایند. (۱۵)
۲-۱-۶-۱-۳-۲. اثرات ضد تب داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی
اینکه NSAIDsاثرات ضد تب اعمال می‌کنند موید این حقیقت است که این داروها فعالیت مرکزی دارند. پروستاگلاندین‌ها بر روی نورون‌های حساس به حرارت در مناطق جلوی کیاسمای بینایی در مغز عمل می‌کنند. NSAIDs با مهار سنتز PGE₂ تب را مهار می‌نمایند. جالب توجه است که مهار کننده‌های انتخابی COX-2 عوامل ضد تب موثرتری هستند که این خود نشان‌دهنده‌ی درگیری ایزوفرم COX-2 در تنظیم دمای بدن می‌باشد. البته داروهای ضد تب دیگر ماننداستامینوفن و دی پیرون ظاهراً از طریق اثر بر روی COX-3 که ایزوفرم دیگری از آنزیم سیکلواکسیژناز است و به فراوانی در کورتکس مغز و قلب یافت می‌شود، تب را مهار می‌نمایند. (۴۸)
۲-۱-۶-۱-۳. عوارض جانبی مهارکنندگان غیرانتخابی آنزیم سیکلواکسیژناز
توجه به عملکرد فیزیولوژیک پروستانوئیدهای حاصل از مسیر سیکلواکسیژناز (شکل ۲-۱۸)
شکل-۲-۱۸. نقش‌های فیزیولوژیک پروستانوئیدها در بدن
عوارض جانبی ایجاد شده در مصرف NSAID‌ها را که مهارکنندگان غیرانتخابی آنزیم سیکلواکسیژناز می‌باشند، توجیه می کند. مهم‌ترین این عوارض عبارتند از:
۲-۱-۶-۱-۴-۱. عوارض گوارشی
تقریباً تمامی ترکیبات غیر انتخابی در مهار COX-1 و COX-2 در این خاصیت ناخواسته آسیب به موکوس دستگاه گوارش که منجر به سوراخ شدگی، زخم و خونریزی‌های گوارشی می‌گردد، سهیم هستند و این عارضه از مهمترین عوارض جانبی مصرفNSAIDها می‌باشد. به طوری که تقریباً ۴۰-۳۰% بیمارانی که از NSAIDها استفاده می‌کنند، انواع آسیب‌های گوارشی را نشان می‌دهند وحدود ۱۰% بیماران نیز به دلیل این عوارض مصرف دارو را قطع می‌کنند.
به طور طبیعی معده خود را بواسطه تعدادی از مکانیسم‌های محافظتی، که به سد موکوسی معده معروف هستند از اثرات زیانبار اسید کلریدریک و پپسین محافظت می‌کند. موکوس معده ژلی است که از پلیمرهای گلیکوپروتئین تشکیل شده است. این پلیمر باعث کاهش سرعت انفوزیون یونهای هیدروژن موجود در لومن می‌شود. به عبارت دیگر مانع از اختلاط اسید تولید شده در لومن با یون بیکربنات ترشح شده بوسیله موکوس می‌شود و یک گرادیان pH در دو طرف لایه موکوسی ایجاد می‌کند. بین مکانیسم‌های مختلف حفاظتی، پروستاگلاندین‌های سری E نقش ویژه‌ای در افزایش ترشح بیکربنات در موکوس و افزایش جریان خون موکوس دارند.
بنابراین آسیب گوارشی NSAIDها با دو مکانیسم مجزا اتفاق می‌افتد:(شکل ۲-۱۹)
۱- آسپرین و سایر NSAIDها ترکیبات اسیدی هستند که می‌توانند سبب آسیب به دستگاه گوارش حتی در غیاب اسید کلریدریک شوند؛ به این ترتیب که با تغییر نفوذپذیری غشاء سلول موجب انتشار برگشتی یون هیدروژن می‌گردند. این ترکیبات اسیدهای ضعیف بوده و در محیط اسیدی معده به صورت غیر یونیزه می‌باشند ولی به واسطه ماهیت لیپوفیل خود به داخل سلول‌های موکوسی معده نفوذ می‌کنند. pH بالاتر در داخل سلول‌ها سبب یونیزه شدن این اسیدها شده و به این ترتیب داخل سلول‌ها به دام می‌افتند. این پدیده نفوذپذیری غشاء سلول‌های موکوسی را تغییر داده و تجمع یون هیدروژن باعث آسیب سلول موکوسی می‌گردد.(آسیب اولیه)
۲- با مهار سنتز پروستاگلاندین‌ها به واسطه مهار عملکرد COX-1 باعث کاهش مکانیسم‌های محافظتی در معده شده و موجب القاءآسیب بافتی می‌شوند.(آسیب ثانویه)(۶۰)
در مجموع این داروها زخم سطحی معده، سوراخ شدگی، خونریزی قسمت فوقانی دستگاه گوارش و تغییر در نفوذپذیری روده را موجب می‌گردند. (۵۸) در شکل زیر مکانیسم آسیب گوارشی القاء شده توسط NSAIDها نمایش داده شده است.
NSAIDs
(اسیدهای ارگانیک)
آسیب ثانویه آسیب اولیه
(مهار سنتز پروستاگلاندین) (آسیب مستقیم اسید)
آسیب دوگانه
آسیب معدی
شکل ۲-۱۹.آسیب اولیه و ثانویه توسط NSAIDs
۲-۱-۶-۱-۴-۲. عوارض پوستی:
از نظر شیوع دومین عارضه جانبی ناخواسته NSAIDها واکنش‌های پوستی می‌باشد. از این دسته دارویی به ویژه مفنامیک اسید (با شیوع ۱۵-۱۰%) و سولینداک (با شیوع ۱۰-۵%)این عارضه را موجب می‌گردند،عارضه ایجاد شده از راش‌های ملایم تا واکنش‌های شدیدتر پوستی و حتی مرگبار(که خوشبختانه نادر است) متغیر می‌باشد.
۲-۱-۶-۱-۴-۳. عوارض کلیوی:
این داروها در دوزهای درمانی اثر چندانی بر کلیه سالم ندارند ولی در بیماران مستعد موجب نارسایی حاد کلیوی می‌گردند که با قطع دارو برگشت‌پذیر است. این عارضه، به واسطه اثر مهاری NSAID ها بر بیوسنتز PGE₂ و PGI₂ که در حفظ دینامیک خون کلیوی و به ویژه در پاسخ به اثر نوراپی نفرین و آنژیوتانسین نقش دارند، القاء می‌شود.
همچنین بواسطه اثر بر سیستم رنین- آنژیوتانسین، تغییرات میزان احتباس آب و سدیم و مهار بیوسنتز پروستاگلاندین‌های گشاد کننده عروق منجر به افزایش فشار خون می‌گردند.
۲-۱-۶-۱-۴-۴. عوارض کبدی: